美罗培南与头孢哌酮-舒巴坦治疗儿科产ESBLs菌致支气管肺炎的临床疗效及安全性评价

韦鸿雁，谭波宇，邓 楠

（湖南师范大学第一附属医院，湖南省人民医院药学部临床药学办， 长沙 410005）

美罗培南与头孢哌酮-舒巴坦治疗儿科产ESBLs菌致支气管肺炎的临床疗效及安全性评价

韦鸿雁，谭波宇，邓 楠

（湖南师范大学第一附属医院，湖南省人民医院药学部临床药学办， 长沙 410005）

目的：评价美罗培南与头孢哌酮-舒巴坦治疗儿科产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）耐药菌致支气管肺炎的临床疗效及安全性。方法：入选186例患儿病例，按用药情况分为美罗培南组与头孢哌酮-舒巴坦组，进行回顾性统计研究。采用spss 22.0统计软件进行数据处理，用t检验或χ2检验，比较两组间的基本资料齐同性，统计菌群分布及耐药率，分别计算细菌清除率、治疗有效率及抗菌药物费用。结果：两组病例中共分离细菌186株，主要产ESBLs菌为大肠埃希菌（56.99%）和肺炎克雷伯菌（37.63%）。美罗培南组与头孢哌酮-舒巴坦组治疗儿科产ESBLs菌致支气管肺炎的细菌清除率分别为86.95 % 及57.44 %，总有效率分别为82.60 %和87.23%。日平均费用美罗培南组是头孢哌酮-舒巴坦组的7.5倍。结论：美罗培南与头孢哌酮-舒巴坦治疗产ESBLs菌致支气管肺炎疗效确切，不良反应发生率低。对产ESBLs菌致患儿支气管肺炎首选美罗培南，头孢哌酮-舒巴坦可作为降阶治疗的备选药物。

美罗培南；头孢哌酮-舒巴坦；疗效评价；支气管肺炎；儿科

儿科患儿由于免疫系统、呼吸系统发育未成熟，加之住院时间长、呼吸机的应用等原因，出现产超广谱β-内酰胺酶（Extended Spectrum Beta-Lactamases，ESBLs）革兰氏阴性耐药菌感染。耐药菌导致支气管肺炎来势凶猛，病情危重，重则可致呼吸衰竭甚至死亡［1］。临床治疗中，一般将碳青酶烯类如美罗培南作为产ESBLs菌株所致重症感染的首选药物。但随着碳青酶烯类的广泛使用，开始出现对该类药物耐药菌株［2］。碳青酶烯类抗菌药物作为重症感染的最后一道防线也面临着挑战，因此，探寻可行的、延缓细菌对碳青酶烯类抗菌药物耐药的治疗方案势在必行。现就本院产ESBLs菌株致支气管患儿应用头孢哌酮舒巴坦与美罗培南治疗方案进行比较，以期为临床合理用药提供依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 细菌的培养及鉴定 选取2012年～2014年确诊为重症肺炎的住院患儿2458份痰液标本，从中分离获得产ESBLs革兰阴性致病菌186株。细菌培养及鉴定严格按照《全国临床检验操作规程》执行操作，对可疑的单个菌落利用ATB Expression细菌鉴定系统和HZS新阳光微生物生化药敏鉴定系统进行菌种鉴定和药敏试验，且针对不同细菌，进行不同抗菌药物组合的抗菌药物实验及K-B手工药敏试验。以大肠埃希菌ATCC25922为质控菌株。

1.2 病例选择 根据药敏实验选取对美罗培南（美平）、头孢哌酮-舒巴坦（舒普深）敏感的产ESBLs致支气管肺炎患儿。支气管肺炎诊断符合人民卫生出版社《儿科学》第八版诊断标准［3］。所有病历均详细记录患儿一般情况、临床表现、并发症、实验室检查、抗菌药物使用情况、不良反应等。

1.3 排除标准 单纯性病毒、支原体或衣原体感染者；严重肝肾功能不全者；对美罗培南或头孢哌酮-舒巴坦过敏者。

1.4 研究方法 本研究采用回顾性研究方法，将所有的资料按用药情况分成两组。美罗培南组（A组）：每日60mg/kg，分三次静滴（美平，0.5g/瓶，日本住友制药株式会社）；头孢哌酮-舒巴坦组（B组）：每日0.1～0.15g/kg，Q8h（凡林，1g/瓶，扬子江药业集团）。美罗培南与头孢哌酮-舒巴坦均采用静脉滴注的方式给药。入院当天和用药后7～10d分别查血常规、胸部X线检查，治疗第2～3d 查血常规。每天记录患儿体温等症状体征及不良反应。

1.5 临床疗效判定标准 在治疗结束时，按卫生部颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》进行痊愈、显效、进步、无效4级评定，以痊愈和显效计算有效。

1.6 细菌学评判 判断标准包括：清除、未清除、再感染，3级评定。清除：治疗后痰细菌培养无细菌生长；未清除：治疗前、后痰细菌培养结果相同；替换：即再感染，治疗结束后，痰细菌培养分离到 1种新的致病菌，并出现感染症状和体征而需要治疗者。以清除计算转阴率。

1.7 成本效果分析 本次研究因间接成本无法统计，因此未纳入分析，只统计分析直接成本。为使分析结果具有一定参考价值，所有的费用均按照2014年12月价格标准计算。直接成本包括患儿住院观察治疗期间的费用如诊疗费、检查费、药费、住院费、护理费等。静滴抗生素所产生的费用包括抗生素药费、输液用液体药费、输液材料费、输液治疗费等。

1.8 统计分析 对两组的计数资料作χ2检验。计量资料作方差齐性分析，方差齐性用t 检验，方差不齐用t检验。

2 结果

2.1 一般资料 最终纳入186份病例。A组92例，B 组94例。两组病人基本资料齐同，结果见表1。

表1 两组患儿基本资料比较（n=186）

2.2 痰液标本细菌构成 痰液标本细菌构成以肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌为主，各占 37.63%、56.99%，两者共占总数的 94.6%。结果见表2。

表2 186份痰培养细菌构成

2.3 疗效评价 两组间临床治疗有效率接近，细菌清除率具有统计学差异，美罗培南组细菌清除率优于头孢哌酮舒巴坦组，临床治疗有效率无差异。结果见表3。

表3 两组细菌清除率与治疗有效性比较

2.4 费用 美罗培南治疗组抗菌药物费用/床·天为头孢哌酮舒巴坦治疗组的7.59倍。

表4 两组费用的比较（元）

2.5 不良反应统计 两组不良反应发生率接近，均较低。

表5 两组不良反应发生率

3 讨论

儿科患儿因生理功能、免疫系统发育尚不完善，呼吸系统易受细菌侵袭与定植，患病率和病死率较高。患儿年龄、入院病情、有无合并症等危险因素对支气管肺炎预后有重要影响。本研究结果显示，两组间基线水平无统计学差异。两组患儿平均年龄介于0～2岁，且免疫力均降低，尤其是细胞免疫力低，与Al Muharrmi等报道的年龄小于2岁是支气管肺炎的危险因素之一结果一致［4］。

ESBLs是由质粒介导的能赋予细菌对多种β-内酰胺类抗生素和单酰环类抗生素耐药的一类酶，它主要由革兰阴性细菌产生。该酶最早发现于肺炎克雷伯菌中，可水解头孢菌素及单酰胺类抗菌药物，特别表现在对头孢噻肟、头孢他啶、氨曲南的耐药，并可引起对氨基糖苷类等抗菌药物的多重耐药［5，6］。近年来由于呼吸机的广泛应用及患者病情严重住院时间延长，合并院内重症感染的患者明显增加，在治疗过程中，医生广泛应用三代头孢菌素及其他广谱抗生素，使ESBLs广泛蔓延。产 ESBLs 肠杆菌的耐药问题已经成为当前全球最重要的医院耐药问题之一。本研究显示儿科支气管肺炎产ESBLs病原菌主要为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌，与国内文献报道一致［7］。

儿童支气管肺炎的治疗方案包括对症治疗和抗感染治疗等措施，其中抗感染治疗尤为重要。美罗培南属碳青霉烯类药物，在肺内的通透性较好，在疗效和安全性方面优于其他同类药物，对产ESBLs耐药菌敏感。头孢哌酮舒巴坦为含酶抑制剂，可抑制ESBL水解头孢菌素，对大多数产ESBLs耐药菌敏感［8］。本研究结果显示两组治疗方案临床有效性没有显著性差异，不良反应发生率低。

虽然美罗培南具有更好的细菌清除率，但是该组住院治疗费用为头孢哌酮舒巴坦治疗组7.5倍。相关研究表明患儿入院时如果有合并症、病情愈重，恢复得越慢，住院时间越长，费用越高［9］。两组患儿基本资料齐同，但是由于美罗培南（美平）价格昂贵，为头孢哌酮舒巴坦（凡林）13 倍多，导致该组院治疗费用猛增。

综合评价两组治疗方案，头孢哌酮-舒巴坦组治疗有效率与美罗培南组相当，美罗培南组细菌清除率较头孢哌酮-舒巴坦组更显著。因此，对产ESBLs菌致儿科支气管肺炎推荐首选美罗培南。但是由于美罗培南属于三线特殊管理用药品，价格昂贵，应严格把握指针启用，在患儿症状明显改善后可应用头孢哌酮舒巴坦降阶治疗。

［1］ Tsai MH， Chu SM， Hsu JF， et al. Risk Factors and Outcomes for Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacteremia in the NICU. Pediatrics，2014， 133（2）： 322-329.

［2］ 沈月芳， 李建平， 王狂， 等. 儿科常见革兰阴性杆菌的临床分布特征和对碳青霉烯类等抗生素的敏感性. 中国医院药学杂志， 2011，31（19）： 1615-1620.

［3］ 王卫平. 儿科学［M］. 第8版. 北京： 人民卫生出版社， 2008. 278-284.

［4］ Al Muharrmi Z， Rafay AM， Balkhair A， et al. Extended-spectrum β-lactamase （ESBL） in Omani children： study of prevalence， risk factors and clinical outcomes at Sultan Qaboos University Hospital， Sultanate of Oman［J］. Sultan Qaboos Univ Med J. 2008， 8（2）： 171-177.

［5］ 杨青， 陈晓， 孔海深， 等. Mohnarin 2010年度报告： 0-14岁儿童细菌耐药监测［J］. 中华医院感染学杂志， 2012， 22（3）： 497-502.

［6］ 管婧， 卓超， 苏丹虹， 等. 2012年中国CHINET克雷伯菌属细菌耐药性监测［J］. 中国感染与化疗杂志， 2014， 14（05）： 398-404.

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［8］ 王晓丽， 俞赵军， 缪琪. 儿科患儿医院呼吸道感染病原菌分布及耐药性分析［J］. 中华医院感染学杂志， 2014， 24（22）： 5673-5675.

［9］ 陈强， 俞小萍， 刘建梅， 等. 儿童支气管肺炎住院费用多因素分析的研究［J］. 中山大学学报（医学科学版）， 2007， 28（S1）： 261-262.

The Therapeutic Effect and safety of Meropenem and cefoperazone/sulbactam On ESBLs causing Bronchopneumonia in Pediatrics

Wei Hong-Yan， Tan Bo-Yu， Deng Nan
（Department of Clinical Pharmacy， Hunan Provincial People’s Hospital， Changsha 410005， China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of meropenem and cefoperazone/sulbactam on producing Extended Spectrum Beta-Lactamases （ESBLs） bacterias causing bronchopneumonia in pediatrics. Methods 186 patients were enrolled according to inclusive criteria， and divided into meropenem and cefoperazone/sulbactam group. Retrospective statistical studies was carried on and spss22.0 was used to make t test and x2 test between two groups. Comparison between the two groups of the basic information of his gay， and statistics and flora distribution， and resistance to bacterial clearance rate. Cost efficient and antimicrobial treatment were calculated respectively. Results The 186 strains bacteria were isolated， and the main producing ESBLs bacteria were e. coli bacteria （56.99%） and klebsiella pneumonia （37.63%）. The rate of bacterial eradication in these two groups were 86.95% and 57.44%， total effective rates were 82.60 % and 87.23%. The average daily cost in meropenem treatment group was 7.59 times compared with cefoperazone/sulbactam group. Conclusion The meropenem and cefoperazone/sulbactam against the bronchopneumonia caused by producing ESBLs bacterias had definite therapeutic effect and low incidence of adverse reactions. Althouth the efficacy of meropenem was better than cefoperazone/sulbactam， the latter could be the alternative at some cases.

meropenem； cefoperazone/sulbactam； efficacy； pediatrics； bronchopneumonia

R446.5

A

1673-016X（2016）01-0028-03

2015-10-18

通迅作者：邓楠，E-mail：weihy2001@126.com