IGRT联合DP同步化疗治疗局部晚期食管癌的临床疗效评价

左建宏，严汉兴，杨 立，蔡曼波

（1.南华大学医学院肿瘤研究所，衡阳 421001；2.南华大学附属第一医院放疗科，衡阳 421001）

IGRT联合DP同步化疗治疗局部晚期食管癌的临床疗效评价

左建宏1，严汉兴1，杨 立2，蔡曼波2

（1.南华大学医学院肿瘤研究所，衡阳 421001；2.南华大学附属第一医院放疗科，衡阳 421001）

目的：研究图像引导调强放疗联合DP方案治疗局部晚期食管癌患者近期疗效、急性不良反应和总生存率的改善。方法：选择 2012 年 1月～2015年9 月南华大学附属第一医院放疗科收治的 61 例老年食管癌患者，随机分为单纯放疗组30例（单纯放疗组）和放疗同步DP方案组 31 例（放化疗组）。放化疗组给予DP方案同步化疗，两组均给予 6MV-X 图像引导下调强放疗。比较两组近期疗效、急性不良反应发生率、3年生存率。结果：放化疗组总有效率为83.87%明显高于单纯放疗组56.7%；放化疗组局部晚期食管癌患者的3年生存率明显高于单纯放疗组；放化疗组骨髓抑制明显高于单纯放疗组；而二组患者的消化道反应和放射性食管炎差异无统计学意义，但都能顺利完成治疗。结论：图像引导调强放疗联合DP方案化疗治疗局部晚期食管癌近期疗效确切，能明显提高患者3年生存率，且毒副反应可耐受。

图像引导调强放疗；DP方案；局部晚期；食管癌

食管癌是我国发生率较高的恶性肿瘤，早期无明显症状，发现时多为中晚期，无外科手术根治性的机会［1］，保守治疗预后较差，5年生存率不超过20%［2］，其主要原因是局部复发和远处转移。RTOG8501的数据确定目前同步放化疗是其标准治疗手段。目前食管癌标准化疗方案仍为顺铂+氟尿嘧啶，绝大多数同步放化疗的临床研究都以其为标准治疗方案。但该方案毒副作用大，限制了其应用。多西他赛作为一种新型抗微管药［2］，通过促进微管聚合，阻断微管解聚与重组，使细胞停止在G2/M 期，具有放射增敏作用［2］，由于其独特的抗癌作用机制，已经在食管癌的治疗中取得了肯定的疗效。图像引导放疗（image-guided radiotherapy，

IGRT）是一种四维放疗技术，主要在三维放疗的基础上增加了时间因数。研究表明，IGRT 治疗胸段食管癌，和图像调强放疗（intensity -modulated radiation therapy，IMRT）相比，可以减少摆位误差，且疗效较佳，治疗过程中产生的毒副作用也较少。化学药物和放射治疗联合是局部中晚期食管癌的综合治疗模式，为了进一步探讨同步放化疗的治疗方式对于非手术的局部晚期食管癌患者的生存率的影响，本文就非手术食管癌的IGRT同步化疗进行了回顾性临床研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取南华大学附属第一医院放疗科于2012年1月～2015年9月收治的61例食管癌中晚期患者，男性 52 例，女性 9 例，年龄 44 76岁。所有患者均有完整影像学资料评价临床分期及胃镜活检病理，其中鳞癌 58例，腺癌 3例，根据 WHO 的食管分期标准，临床分期为III期58例、IV期9例（表1）。61例患者随机分成两组：同步放化疗组和单纯放疗组组。纳入标准：（1）所有病例均有影像学上可评价的肿瘤病灶；（2）Karnofsky 评分≥ 80分，预计生存时间≥ 3个月；（3）无放化疗禁忌症，无穿孔前征象（如穿透性溃疡、龛影、扭曲成角等）。排除标准：Karnofsky 评分＜80 分或预计生存时间＜3个月；有穿孔前征象（如穿透性溃疡、龛影、扭曲成角等）；有慢性心肺疾病，患者具有以上一项及以上的均不纳入治疗组，两组间患者在治疗前预计的自然生存期及肿瘤临床分期的差异无统计学意义。入组患者治疗前均签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 研究组 研究组：DP 方案（多西他赛 75mg/m2 d1 静滴，顺铂（DDP）25 mg/m2/d d1-3静滴）同步IGRT （32例）；对照组：单纯放疗组（30例）。两组均从放疗第一天开始与相应的方案全身化疗，每三周重复。应用多西他赛前予地塞米松片口服及苯海拉明肌注预处理。治疗期间定期复查血常规，出现 II°及以上骨髓抑制予重组人粒细胞刺激因子处理。

1.2.2 图像引导下的调强放疗 本中心设备为Varian直线加速器，配有 XVI 锥形束 CT 验证系统。CT 扫描：采用 Philips 17 排螺旋放疗专用 CT 模拟机进行增强 CT扫描。 患者仰卧位。勾画靶区和累及器官：大体靶区Gross Tumor Volume（GTV）：根据放疗计划 CT 以及临床资料。记录原发肿瘤为 GTVt。阳性淋巴结 GTVnd，直径大于 1.0 cm 考虑为阳性淋巴结［3］。临床靶区 Clinical Target Volume（CTV）：包括 GTV 周围的亚临床病灶，本中心 CTV 定义［4］：GTV 外放-上下 3.0 cm，周围外放0.5 1.0 cm。对于颈段食管癌，CTV 应该包括锁骨上淋巴结；对于胸下端食管癌，腹腔淋巴结也应该包括在CTV内。计划靶区 Planning Target Volume（PTV）根据摆位误差以及器官活动度误差，由 CTV 外放（5 7 mm）。GTV 总剂量为60-66Gy，CTV 总剂量 50 54Gy，95%等剂量曲线包涵 PTV（95%曲线边缘要求 1.80Gy/F）。正常组织勾画依据 RTOG 胸部放疗正常组织勾画图谱指南，需要限量有肺耐受量：V20 ＜28%，V30 ＜ 20%，V5 ＜ 60%，平均剂量小于13 Gy。脊髓 Dmax 40 Gy，外扩5 mm限量45 Gy。图像验证误差控制在0.5 mm以内［5］。计划系统对射线选择、照射野布置、剂量分配等指标进行优化。验证和实施：剂量验证通过使用 Matrics系统。等中心绝对剂量差别不高于 4%，距离差 DTA≤5 mm。CBCT 扫描和图像融合：获取 CBCT 图像：在加速器室，设定初始直线加速器机架角 21°，选用 half Bow 逆时针旋转到 177°，共旋转机架 200°。 采用软组织自动匹配进行图像融合，OBI 系统自动将 CBCT 图像进行三维重建，按照原来设计好的骨性配准点，自动融合使用use-match-points 融合方式。测量摆位误差并纠正：在首次摆位后和摆位误差纠正后进行3次 CBCT扫描，并于首次摆位后在线引导体位校正1次。 共计扫描研究对象 96次。剂量分布受摆位误差影响程度分析：通过计算机模拟，对靶区和累及器官照射剂量分布受摆位误差影响程度进行分析。将 CBCT 扫描的移床数据移植到计划 CT 中。 疗效、不良反应、3年总生存率评价：疗效：依照世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准；（RECIST）进行近期疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），临床总有效率（RR）=CR+PR/总例数×100%。不良反应：根据相关文献标准对两组患者治疗期间发生的不良反应予以评价［6］，不良反应分度分为0 Ⅳ度。3年随访情况：对比患者在3个月的治疗时间内治疗效果和所发生的并发症，对患者进行为期3年的随访，患者每3个月须入院进行1次随访检查，对比两组3年随访期间内患者的死亡率。

2 结果

2.1 临床疗效 近期疗效评价，CR+PR：研究组和单纯放疗组分别为 83.87%（26/31）、56.7%（17/30），放化疗组明显高于单纯放疗组，两组差异有统计学意义（表2）。

表2 两组患者近期疗效比较

2.2 毒副反应 两组毒副反应以骨髓抑制、急性放射性食管炎和放射性肺炎为主，无严重毒副反应出现，两组间急性放射性食管炎和放射性肺炎毒副反应差异无统计学意义，但放化疗组骨髓抑制明显高于单纯放疗组，差异有统计学意义（表3）。

表3 两组患者治疗毒副反应比较

2.3 生存分析 Kaplan-Meier生存曲线统计分析结果表明，放化疗组随访3年生存率明显高于放疗组，差异有统计学意义（P=0.014），结果见图1。

图1 Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，虽然临床在治疗食管癌中已有多种治疗方案，但是其临床治疗效果仍不十分理想［7-9］。

顺铂是一种经典有效的铂类化疗药物，同时也有明显的放疗增敏效果，其作用机制主要为［11-12］：顺铂可明显损伤亚致死性细胞内DNA，与放射治疗所致可逆性 DNA 损伤有着协同作用，两者均可作用于肿瘤细胞有丝分裂的G1期；小剂量顺铂在放疗过程中分次应用，可有效抑制治疗期间肿瘤细胞致死性 DNA 损伤的恢复过程；此药物还可有效控制已存在的微小转移肿瘤病灶，从而达到彻底治疗的目的。多西他赛是一种紫杉类化合物，其治疗肿瘤组织的药理作用是紫杉醇的1.3～12倍［13］，主要是通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞生理功能所必需的微管系统，从而达到抑制肿瘤细胞有丝分裂和快速增殖的治疗目的，使得细胞周期呈同步化发展，而肿瘤细胞被阻滞在G2/ M 期，而此期对放疗作用最为敏感［14］。故多西他赛是一种细胞周期特异性放射增敏剂［15］，对G0期细胞无明显作用，而正常细胞多处于此期。使用多西他赛化疗可有效预防肿瘤组织出现远处转移，并彻底杀灭微小肿瘤转移灶和处于增殖期的肿瘤细胞，同时对放疗具有显著的增敏效果，且不会放射性损伤正常组织。

同步放化疗可明显提高局部控制率及远期生存率，达到比较高的无瘤生存率［10］。 目前，同步放化疗已被NCCN 指南推荐为局部进展期食管癌的标准治疗手段。以顺铂或氟尿嘧啶为基础的化疗方案是食管癌同步放化疗的基本方案。目前多采用用多西他赛联合顺铂的方案。

图像引导放射治疗是在三维适形放疗（three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）和调强放疗（IMRT）之后又一项新的放疗技术。图像引导放疗是将放射治疗机与先进的影像设备及近几年快速发展的计算机技术巧妙结合，在放射治疗分次摆位或者治疗中，采集治疗区域的图像或信号，确定肿瘤靶体积与重要器官的运动、位置等因素，进行图像或剂量的校正，以引导本次治疗及后续治疗。通过在线校正可在最大程度上减少摆位误差以达到精确放疗效果。食管癌 IGRT的优势是在提高肿瘤靶体积照射剂量以达到提高肿瘤局部控制率的同时减少对食管周围气管、肺及脊髓等重要器官的照射剂量，是食管调强放射治疗得到精确实施的技术保证。

该临床研究显示局部晚期食管癌图像引导调强放疗联合DP治疗近期有效率达到 83.87%，而单纯根治性放疗近期有效率仅为56.7%，提示局部晚期食管癌图像引导调强放疗联合DP方案化疗治疗近期疗效优于单纯根治性放疗。3年生存率显示，局部晚期食管癌图像引导调强放疗联合DP治疗能明显提高患者总生存率。而治疗过程中放化疗组患者放射性食管炎高于对照组患者，但差异无统计学意义；两组患者的血液学毒性反应有统计学意义，但给予对症支持处理后均顺利完成治疗，显示DP方案同步放化疗耐受良好；两组患者的放射性肺炎发生差异无统计学意义，原因可能为采用图像引导调强放疗使放射治疗更加精准，有效降低了肺部受照射剂量。总之，图像引导调强放疗联合DP方案化疗治疗局部晚期食管癌的近期疗效好，患者耐受性良好，能明显提高患者3年总生存率，值得推荐。该研究存在样本量少及患者随访时间不长的不足，患者的5年以上长期生存结果需进一步研究证实。

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Evaluation of clinical efficacy of IGRT combined with DP in treatment of locally advanced esophageal carcinoma

Zuo Jian-hong1， Yan Han-xing1， Yang Li2， Cai Man-bo2
（1. Institute of Oncology， School of Medicine of University of South China， Hengyang 421001， China； 2.The First Affiliated Hospital of University of South China， Hengyang 421001， China）

Objective The short-term effect， acute adverse reaction and overall survival of patients with local advanced esophageal carcinoma were investigated， which were treated by the combination of DP and image-guided intensity-modulated radiotherapy. Methods 61 cases of elderly patients with esophageal cancer from First Hospital Affiliated to University of South China from September 2015 to January 2012 were randomly divided into two groups including 30 cases （radiation group） and 31 cases （DP and radiation group）. DP and radiation group was given to the DP and radiation regimen， and the two groups were given the 6MV-X image-guided intensity-modulated radiotherapy. Two groups were compared with short-term efficacy， the incidence of acute adverse reactions and 3 year survival rate. Results The total effective rate in the DP and radiation group was 83.87%， which was significantly higher than that of radiotherapy， only 56.7%. And the 3 year survival rate of the DP and radiation group were significantly higher than that in the radiotherapy group in the patients with advanced esophageal carcinoma. The inhibition of bone marrow suppression in the chemotherapy group was significantly higher than that of the radiation group，while the two groups had no significant difference in the digestive tract reaction and radiation esophagitis. But they were able to complete the treatment successfully. Conclusion Image guided intensity modulated radiotherapy combined with DP regimen chemotherapy is effective to locally advanced esophageal cancer and can significantly improve the survival rate of 3 years. And the toxicity can be tolerated.

image guided intensity modulated radiotherapy； DP regimen； locally advanced； esophageal carcinoma

R735.1

A

1673-016X（2016）01-0010-04

2015-02-02

国家自然科学基金（81272960），湖南省科技厅项目（2013WK2010）；湖南省医药卫生科研项目（B2014-051）

蔡曼波， E-mail：echo2008c@163.com