胺碘酮致甲状腺、肺毒性案例分析和药学监护

魏娜

（福建医科大学附属第三医院药学部，福建 福州350108）

胺碘酮致甲状腺、肺毒性案例分析和药学监护

魏娜

（福建医科大学附属第三医院药学部，福建 福州350108）

胺碘酮作为常用的抗心律失常药物，对肺和甲状腺有较大毒性。本文通过对临床中3例胺碘酮致甲状腺、肺毒性案例分析和药学监护，探讨胺碘酮治疗的安全性，提示使用胺碘酮期间应定期进行监测，并开展长期药学监护。

临床药师；胺碘酮；药学监护；不良反应；甲状腺；肺

胺碘酮是以第Ⅲ类抗心律失常药作用为主的心脏离子多通道阻滞药，目前被认为是治疗快速性心律失常最有效的抗心律失常药物［1］，胺碘酮半衰期长（20～ 100 d），易蓄积，胺碘酮及其代谢产物去乙胺碘酮蓄积于各组织器官中，可诱发心脏、肺脏、神经系统、甲状腺、消化系统等人体组织的不良反应，对人体造成损害。其中对肺和甲状腺的毒性是其严重的不良反应。现对部分临床典型案例进行分析，探讨临床药师如何利用药学专业知识更好地发挥药物疗效，防止重要器官的损害，提高治疗方案的安全性和有效性。

1 胺碘酮致甲状腺功能异常

服用胺碘酮者尿液和血浆中无机碘含量可达正常人的40倍，因此可诱发甲状腺功能亢进症（amiodarone-induced thyrotoxicosis，AIT）或甲状腺功能减退症（amiodarone-induced hypothyroidism，AIH）［2］。Bogazzi F等［3］报道胺碘酮诱导的甲状腺功能不全发生率为15%～ 20%。长期接受碘治疗者，其发生率可达10%左右，甲状腺功能减退（以下简称甲减）比甲状腺功能亢进（以下简称甲亢）多2～4倍［4］。现对临床上2例胺碘酮致甲状腺功能紊乱案例进行分析，探讨如何更好地开展药学服务。

1.1 胺碘酮致甲状腺功能减退

1.1.1 案例分析案例 1：患者林某，86岁，既往高血压病，不规律服用降压药，最高血压达180/135 mmHg。2012年8月6日无明显诱因出现胸闷、心悸，心电图示房颤，诊断“心房颤动”，甲状腺功能检查正常，经胺碘酮复律等治疗后症状好转，患者及家属不考虑行“射频消融术”，出院，出院后未规律服用胺碘酮，症状出现时服用0.2 g，qd，可好转，无症状时不服药。2015年6月27日无明显诱因出现胸闷、心悸加重，伴乏力，血压159/77 mmHg，心电图示房颤伴快速心室率。甲状腺功能示游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）下降，超敏促甲状腺激素（STSH）升高，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TGAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TPOAB）升高（表 1），甲状腺彩超示甲状腺弥漫性病变 （桥本甲状腺炎）。考虑桥本甲状腺炎（甲状腺功能减退症），予暂停用胺碘酮，同时加用左甲状腺素钠片50 μg，qd，口服治疗。

表1 患者治疗期间FT3、FT4、STSH、TGAb、TPOAB变化

1.1.2 胺碘酮致甲状腺功能减退相关分析及药学监护患者心房颤动，不规律服用胺碘酮后复查甲状腺功能示FT4下降，STSH升高，TGAb、TPOAB升高，甲状腺彩超示甲状腺弥漫性病变（桥本甲状腺炎）。甲状腺功能减退症诊断基本明确。原因有多种可能，试分析如下。

1.1.2.1 甲减的疾病因素患者既往无甲状腺功能异常，排除自身疾病所致的甲减。因此疾病本身造成甲减的因素可能不是主要的。

1.1.2.2 甲减的药物因素在胺碘酮药品说明书不良反应中已注明，甲状腺机能低下，发生率1%～4%，老年人较多见，可出现典型的甲状腺机能低下征象，实验室检查促甲状腺激素（TSH）增高，停药后数月可消退，但黏液性水肿可遗留不消，必要时可用甲状腺素治疗。甲状腺功能减退符合该药已知的不良反应特征，依此作为诊断药源性甲减的重要参照信息。

患者服用胺碘酮前甲状腺功能正常，近3年不规律服用胺碘酮后出现甲状腺功能异常，符合甲状腺功能异常的时序特征。

基于上述分析，考虑胺碘酮致AIH。

对于AIH，主要用左甲状腺素替代治疗。患者暂停用胺碘酮，同时加用左甲状腺素钠片50 μg，qd，口服治疗。

药学监护计划：服用左甲状腺素钠片4周后监测甲状腺功能以评估疗效，及时调整用量［5-6］。密切观察患者胸闷、心悸症状有无再发，如出现上述症状，复查心电图。如心电图无房颤发作，须考虑左甲状腺素剂量大引起甲亢临床症状，应在密切监测甲状腺功能的基础上，减少每日剂量或停药几天，待上述症状消失后再小心地重新开始药物治疗。

结果：患者经左甲状腺素钠片治疗后，2015 年7月3日、2015年8月1日复查甲状腺功能恢复正常。左甲状腺素治疗目的是使甲状腺功能不恶化，更进一步是使其能维持正常。患者停用胺碘酮期间出现胸闷、心悸，复查心电图示房颤，临时予胺碘酮复律。由于甲减可能会自发缓解，所以在发现甲减后是否继续应用胺碘酮目前仍无定论。对于有些快速性心律失常者根本无法停用胺碘酮，结合该患者情况，应每月监测甲状腺功能、在左甲状腺素替代治疗的前提下予胺碘酮治疗，左甲状腺素替代治疗并不影响胺碘酮抗心律失常的药效［7］。

1.2 胺碘酮致甲亢

1.2.1 案例分析案例2：患者林某（体质量79 kg，身高174 cm），男性，65岁，既往高血压病，规律服用琥珀酸美托洛尔缓释片，血压控制在110/70 mmHg左右。2012年8月27日反复出现胸闷、心悸，24小时动态心电图：阵发性心房颤动，偶发室性早搏，偶发房性早搏，考虑“阵发性房颤”，行“房颤射频消融术”，术后规律服用胺碘酮、美托洛尔缓释片、华法林等药物治疗（胺碘酮治疗剂量开始予0.2 g，tid，服用 7天后改为 0.2 g，bid，1周后再减量至 0.2 g，qd）3个月，3个月后房颤复发，继续口服上述药物（胺碘酮予0.2 g，qd，维持治疗），期间监测甲状腺功能正常，2015年5月27日复查甲状腺功能示FT3、FT4升高，STSH降低（表2），甲状腺彩超示多结节性甲状腺肿，考虑AIT，予停用“胺碘酮”，建议患者再次行“房颤射频消融术”，患者拒绝。临床加用抗甲状腺素药甲巯咪唑10 mg，tid治疗。

表2 患者治疗期间FT3、FT4、STSH、TGAb、TPOAB变化

1.2.2 胺碘酮致甲亢相关分析及药学监护患者心房颤动，经“射频消融术”后房颤复发，规律服用胺碘酮后复查甲状腺功能示FT3、FT4升高，STSH降低，TGAb、TPOAB正常，甲状腺彩超示多结节性甲状腺肿，AIT诊断基本明确。原因有多种可能，试分析如下。

1.1.2.1 甲亢的疾病因素患者既往无甲状腺功能异常，排除自身疾病所致的甲亢。因此疾病本身造成甲亢的因素可能不是主要的。

1.1.2.2 甲亢的药物因素在胺碘酮药品说明书不良反应中已注明，甲状腺机能亢进，可发生在用药期间或停药后，除突眼征以外可出现典型的甲亢征象，也可出现新的心律失常，化验T3、T4均增高，TSH下降。发病率约2%，停药数周至数月可完全消失，少数需用抗甲状腺药、普萘洛尔或肾上腺皮质激素治疗。

甲亢符合该药已知的不良反应特征，依此作为诊断药物源性甲亢的重要参照信息。

患者服用胺碘酮期间监测甲状腺功能正常，1年后复查甲状腺功能出现异常，符合甲状腺功能异常的时序特征。

基于上述分析，考虑胺碘酮致AIT。

甲亢的发生是本品治疗中的严重问题，因甲亢可加剧心律失常，甚至导致治疗前原先存在的心律失常或心绞痛复发。用药期间一旦出现，应停用本品并积极治疗［8］。对于不良反应严重，但停用胺碘酮有引发致命性心律失常的高危AIT患者，可在严密临床监测下，在给予甲巯咪唑制剂的同时，继续胺碘酮治疗［9］。

患者停用胺碘酮后，予他巴唑10 mg，tid治疗。

药学监护计划：服用他巴唑片4周后监测甲状腺功能，以评估疗效，及时调整用量，之后每月测定甲状腺功能直至甲状腺功能恢复正常［5-6］。如发现甲减，应及时减量或加用甲状腺素片。密切观察患者胸闷、心悸症状有无再发，如出现上述症状，复查心电图。在服用他巴唑期间观察患者有无皮疹、皮肤瘙痒等症状并定期检查血常规，监测有无白细胞减少等。

结果：患者经他巴唑片治疗后，2015年9月9日、2015年10月8日复查甲状腺功能示FT3、FT4较前降低，治疗有效。甲状腺的毒性反应一般在停药后2～ 3个月可逆转。停药后患者胸闷、心悸再发，改用普罗帕酮0.2 g，qid后患者胸闷、心悸好转［10］。根据《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南（2008）》，胺碘酮诱发 AIT一般需要停药，治疗可用糖皮质激素、丙硫氧嘧啶或他巴唑，如果无法停用胺碘酮，可以考虑甲状腺次全切除术，以逆转甲亢。对于临床换用普罗帕酮无更多的循证证据。普罗帕酮不良反应较胺碘酮少，但普罗帕酮致心血管系统方面的不良反应多见报道，这或许是其限制临床应用的原因之一。患者予普罗帕酮治疗期间应密切监测心电图，观察有无房室传导阻滞，QT间期延长，PR间期轻度延长，QRS时间延长等。

2 胺碘酮致间质性肺炎

间质性肺炎 （interstitial lung disease，ILD）是指一组主要累及肺间质、肺泡和/或细支气管的肺部弥漫性疾病，表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。胺碘酮致间质性肺炎的症状缺乏特异性，最早表现为咳嗽，但病情发展时可出现发热和呼吸困难。起病隐匿，最短见于用药后1周，多在连续应用胺碘酮3～ 12个月后出现。肺部毒性发生率 1%～ 17%，引致肺毒性的病死率达10%～ 20%。现对临床上1例胺碘酮致肺毒性案例进行分析，探讨如何更好地开展药学服务。

2.1 案例分析

案例3：患者林某（体质量81kg，身高160 cm），女性，67岁，既往高血压病，规律服用“氨氯地平 5 mg，qd”10余年，平素血压控制在（120～130）/（70～80）mmHg。2015年10月27日因“活动后胸闷、心悸半年”入院。入院查体示体温37℃，心率70次/min，呼吸20次/min，血压130/70 mmHg。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律绝对不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢无浮肿。2015年10月20日心电图示心房颤动；心脏彩超示左房增大，室间隔增厚。入院诊断：心房颤动，高血压病。2015年10月29日胸部CT平扫示双肺下叶少许炎症性病变，2015年10月30日因心房颤动行“射频消融术”，术后规律服用胺碘酮、华法林治疗3个月，胺碘酮口服治疗剂量开始予0.2 g，tid，服用 7天后改为0.2 g，bid，1周后再减量至0.2 g，qd，华法林钠1.5 mg，qd，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg，qd，口服治疗。

2015年 12月 5日因“咳嗽、咳痰一月余”入院。入院查体示体温36.2℃，心率68次/min，呼吸20次/min，血压108/70 mmHg。双肺呼吸音清，双下肺可闻及少许湿性啰音，无明显干性啰音及胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢无浮肿。实验室检查白细胞计数（WBC）6.78×109/L，中性粒细胞百分比 （N%）71.1%，C-反应蛋白（CRP）9.84 mg/L，降钙素原（PCT）＜0.05 ng/mL，2014年12月5日复查胸部CT平扫示双肺炎症性病变，与2015年10月29日CT对照范围较前扩大。考虑肺部感染。

患者2015年12月5日入院后予哌拉西林-他唑巴坦联合莫西沙星抗感染治疗7日，但患者咳嗽、咳痰症状反复，肺部湿性啰音仍较多，CRP仍高，2015年 12月 12日肺功能示：中度限制性肺通气功能障碍，重度肺弥散功能减退。复查胸部CT平扫示：双肺炎症性病变，范围较前大致相仿。双肺炎症病灶无明显缩小，右上肺及右下肺近胸膜处病灶较前范围稍增大，考虑抗感染治疗无效，双肺呈弥漫性多发斑片、网格影，边缘模糊，考虑间质性肺炎，予停用胺碘酮。同时予注射甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d抗炎治疗4天后减量至40 mg/d，加用红霉素肠溶片 0.125 g，bid，抗肺纤维化［11］、N-乙酰半胱氨酸0.6 g，qd，抗氧化、抗纤维化。

2.2 胺碘酮致间质性肺炎相关分析及药学监护

患者心房颤动，经“射频消融术”后规律服用胺碘酮，一周后出现咳嗽、咳痰，一个月后入院就诊考虑间质性肺炎，试分析如下。

2.2.1 间质性肺炎的疾病因素患者既往无明显肺炎表现，排除其他因素（如心衰、肺栓塞等）所致间质性肺炎。因此疾病本身造成间质性肺炎的因素可能不是主要的。

2.2.2 间质性肺炎的药物因素在胺碘酮药品说明书不良反应中已注明，肺部不良反应多发生在长期大量服药者（一日4～ 6片）。主要产生过敏性肺炎、肺间质或肺泡纤维性肺炎等。间质性肺炎符合该药已知的不良反应特征，以此作为诊断药源性间质性肺炎的重要参照信息。

患者服用胺碘酮前无咳嗽咳痰表现且无明显影像学表现，服药一周后出现咳嗽咳痰，结合抗菌药疗效不佳、影像学明显变化、肺功能测定，符合间质性肺炎发生的时序特征。

基于上述分析，结合患者近一个月口服胺碘酮药物史，考虑胺碘酮致间质性肺炎。

药学监护计划：密切观察患者咳嗽、咳痰症状缓解情况，复查血常规、CRP、PCT及胸部CT平扫。激素使用过程中，应密切监测患者血糖、血压、血脂、电解质变化，且患者既往糜烂性胃炎，需注意消化道出血可能，定期复查粪便隐血试验。

结果：患者予激素治疗期间，出现血糖升高（午餐后、晚餐后2 h均达到12.8 mmol/L），经阿卡波糖50 mg，tid，降糖后血糖渐降至正常。患者经治疗后，咳嗽、咳痰症状好转，双肺湿啰音较前明显减少，CRP、血常规（WBC、N%）较前下降，2015年12月23日复查胸部CT平扫示双肺炎症性病变，较前有所好转。提示激素治疗有效。患者于2015年12月27日出院，出院后继续规律口服甲泼尼龙片32 mg，qd，定期随访，激素渐减量。

胺碘酮组织半衰期长，胺碘酮及其代谢产物去乙胺碘酮蓄积对肺细胞产生毒性。急性胺碘酮肺毒性疾病不及时得到控制可很快发展为不可逆性肺纤维化［12］。因此凡用药期间出现咳嗽或呼吸困难时，均应引起高度重视。应定期作胸部X线检查及肺功能测定，以便尽早确诊，及时停药。

3 结语

服用胺碘酮期间应定期进行监测：①询问患者心律失常控制情况和不良反应的症状，有无乏力、呼吸困难或咳嗽、心悸、眩晕等。②询问用药情况，有些药物可引起尖端扭转型室性心动过速（TdP），如奎尼丁、利多卡因、美心律、安博律定、β受体阻断药、洋地黄、地高辛、华法林等与胺碘酮合用，加重TdP不良反应发生。③询问是否新植入起搏器/植入型心律转复除颤器（ICD）等。④经常进行体格检查：检测血压、心律、心率、甲状腺有无肿大、肺部啰音、肺动脉高压和左心功能不全的体征、有无神经系统的症状等；定期进行心电图、甲状腺功能、胸片、肺功能（包括一氧化碳弥散功能）检查等。由于药物半衰期特别长，且不良反应隐蔽、渐进，甚至有些不良反应可致命，因此，在使用胺碘酮期间，应进行长期药学监护，在评价药物疗效的同时，及时发现和处理不良反应，避免不良事件发生，确保安全用药。

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Clinical Analysis and Pharmaceutical Care of Thyroid and Pulmonary Toxicities Due to Amiodarone

Wei Na（Pharmacy Department of the Third Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fujian Fuzhou 350108，China）

As a routine antidysrhythmic drug，amiodarone has pulmonary toxicity and thyroid toxicity.This article introduces the analysis and pharmaceutical care on 3 cases of thyroid toxicity and pulmonary toxicity induced by amiodarone，discusses the safety of amiodarone，and indicates the necessity of periodical monitoring and long-term pharmaceutical care in application of amiodarone.

Clinical Pharmacist；Amiodarone；Pharmaceutical Care；Adverse Reaction；Thyroid；Lung

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.09.011

2016-04-29）

魏娜，女，硕士，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：weina-84@163.com