注射用尼莫地平稳定性试验研究

北京四环科宝制药有限公司（100070）盛爱武

1 材料和方法

1.1 实验材料

1.1.1 仪器 SPD-10AVP高效液相色谱仪为日本Shimadzu公司生产，UV检测器。Diamond C18色谱柱，150×4.5mm，5μm粒径。

1.1.2 药物与试剂 注射用尼莫地平由本公司生产，产品批号为20050520，规格4mg/支，含量为99.2%；A尼莫地平注射液由三九济世生产，产品批号为040301，规格10ml：2mg；B尼莫地平注射液由德国拜尔公司生产，产品批号为BXNWU81，规格50ml：10mg；甲醇为迪马公司生产，批号为53783；一次性输液器由扬州市客乐医用器械厂生产，批号为20050318；三通阀由温州华丽医疗器械有限公司生产，生产日期为2005年1月15日。

1.2 方法

1.2.1 供试溶液的配制：取本公司注射用尼莫地平4mg，用适量5%葡萄糖或葡萄糖生理盐水溶解，注入250ml或500ml5%葡萄糖或葡萄糖生理盐水中（四种组合溶液），混合均匀后进行以下试验。（同法配制市售的拜尔的尼膜同和三九济世的尼莫地平注射液）。

1.2.2 本试验条件：≥300lx的光照，20～25℃的室温。收集液瓶、移液容器等都采用洁净的玻璃器具。

1.2.3 稳定性考察 本试验同时考察三家产品各4种组合溶液，在不同时间分别取混合液观察性状变化，先测试溶液的澄清度，再用微孔滤膜（0.45um）滤过，滤膜于显微镜下观察析出的结晶，滤液用于含量、有关物质及pH值测定。（0h、2h、4h、6h、10h、16h、24h）。

1.2.4 吸附性考察 购买市售的PE输液管考察吸附性，考察SHKB的产品4种组合。和输液配伍后，开始进行液体滴注试验，开始的2h按照每小时0.5mg的尼莫地平进行，然后调整到1mg/h，滴注2h，然后调整到2mg/h，直至24小时，在试验进行中如果试验输液输完，应按照对应的浓度立即进行配制（必须保证所有试验的溶液都是及时配制的，不能配制完毕后长时间放置），自0h开始，每2h取输液瓶和经过输液管后的液体浓度，测试主药含量，同时收集测量通过输液管后的液体体积，在试验中给予避光保存，收集液体达到一定体积后混合均匀并测试含量和主药量（在达到一定体积时迅速测试，保证不会由于长时间的放置造成对结果的影响），计算整个试验回收率和输液管对主药的绝对吸收量（理论上试验主药量为40.0mg，吸收量含过程分解量，可理解为整个过程的损失量，将几次测试的主药量相加）。

附表1 与250ml 5%GS配伍

附表2 与500ml 5%GS配伍

附表3 与250ml 5%GNS配伍

附表4 与500ml 5%GNS配伍

附表5 与250ml 5%GS配伍（pH4.10）

附表6 与500ml5%GS配伍（pH4.10）

附表7 与250ml 5%GNS配伍（pH3.86）

附表8 与500ml 5%GNS配伍（pH3.86）

附表9 与250ml 5%GS配伍

附表10 与500ml 5%GS配伍

附表11 与250ml 5%GNS配伍

附表12 与500ml 5%GNS配伍

附表13 与250ml 5%GS配伍

附表14 与500ml 5%GS配伍

附表15 与250ml 5%GNS配伍

附表16 与500ml 5%GNS配伍

2 结果

2.1 与输液配伍稳定试验数据

2.1.1 性状（详见附表1～4） 通过两个厂家的产品和输液配伍后的溶液稳定性考察，发现三九济世产品和不同溶液配伍后分别自0～6h出现了结晶析出，四环科宝的产品与500ml5%GS配伍后出现短毛外，和其它三种溶液配伍后，均保持较长的稳定性。

2.1.2 pH值测定（详见附表5～8）

2.1.3 有关物质测定（详见附表9～12） 通过两个厂家的产品和输液配伍后的溶液稳定性考察，三九济世产品在配伍后24h有关物质分别增加了1.2%、1.1%、1.9%、0.9%；四环科宝产品则分别增加0.0%、0.0%、1.7%、0.6%。

2.1.4 含量测定（详见附表13～16） 通过两个厂家的产品和输液配伍后的含量稳定性考察，三九济世产品在配伍后24h含量分别下降了67.1%、18.6%、62.5%、26.6%；四环科宝产品则分别下降了13.8%、0.8%、28.3%、7.0%。

2.2 输液管吸附性试验数据

2.2.1 注射用尼莫地平（布瑞喜）与250ml 5%GS配伍（详见附表17） 总共回收主药28.15mg，总回收率为70.38%。

2.2.2 注射用尼莫地平（布瑞喜）与500ml 5%GS配伍（详见附表18） 总共回收主药26.53mg，总回收率为66.32%。

2.2.3 注射用尼莫地平（布瑞喜）与250ml GNS配伍（详见附表19） 总共回收主药28.75mg，总回收率为71.88%。

2.2.4 注射用尼莫地平（布瑞喜）与500mlGNS配伍（详见附表20） 总共回收主药26.42mg，总回收率为66.05%。

附表17 注射用尼莫地平（布瑞喜）与250ml 5%GS配伍[浓度单位：mg/ml]

附表18 注射用尼莫地平（布瑞喜）与500ml 5%GS配伍[浓度单位：mg/ml]

附表19 注射用尼莫地平（布瑞喜）与250ml GNS配伍[浓度单位：mg/ml]

附表20 注射用尼莫地平（布瑞喜）与500ml GNS配伍[浓度单位：mg/ml]

附表21 三九济世样品（10ml∶2mg）与250ml5%GS配伍[浓度单位：mg/ml]

附表22 拜尔样品（50ml∶10mg）与250mlGS配伍[浓度单位：mg/ml]

综合注射用尼莫地平（布瑞喜）和四种溶液配伍后的总体主药回收率（70.38%、66.32%、71.88%、66.05%）为66.86%。

2.2.5 三九济世样品（10ml∶2mg）与250ml5%GS配伍（详见附表21） 总共回收主药10.6mg，总回收率为37.7%。

2.2.6 拜尔样品（50ml∶10mg）与250mlGS配伍（详见附表22） 总共回收主药4.13mg，总回收率为41.3%。

3 讨论

注射用尼莫地平（布瑞喜）为我公司采用专利工艺技术生产的尼莫地平冻干产品，全国首家上市，目前市场销售的尼莫地平主要有小容量注射剂和输液，通过和市售的国内外其它厂家生产的尼莫地平注射液在临床使用过程中的稳定性进行比较，试验数据证实了我公司生产的尼莫地平冻干粉针剂稳定性要明显比市售的输液要好，同时输液管对主药成分的吸收程度要明显比市售其它产品要低。