血清碱性成纤维细胞生长因子表达水平在宫颈鳞癌中的临床意义

方绳权　陈海燕　高　敏　孙淑华.湖北省肿瘤医：妇瘤科，湖北武汉430079曰.武汉大学中南医：放化疗科，湖北武汉43007

血清碱性成纤维细胞生长因子表达水平在宫颈鳞癌中的临床意义

方绳权1陈海燕1高敏2孙淑华1
1.湖北省肿瘤医：妇瘤科，湖北武汉430079曰2.武汉大学中南医：放化疗科，湖北武汉430071

目的探讨血清碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平与宫颈鳞癌同期放化疗效果的关系。方法选择2013年3月~2014年8月在湖北省肿瘤医：经病理确诊的92例中晚期宫颈鳞状细胞癌患者，采用酶联免疫吸附分析法测定患者血清bFGF基线水平以及同期放化疗后3个月的血清bFGF水平，分析bFGF水平与临床疗效的关系。结果宫颈癌患者血清bFGF基线水平为（103.36依34.32）滋g/L，血清bFGF的水平与肿瘤的分化程度及淋巴结转移密切相关（P<0.05）曰bFGF水平与疗效相关，完全缓解者放化疗前后bFGF水平均明显低低于部分缓解及进展的患者，差异有统计学意义（P<0.05）。分层分析结果示，血清bFGF高水平患者较低水平患者，其临床分期较晚尧淋巴结转移及1年进展或死亡者较多尧较高，差异均有高度统计学意义（P<0.01）。结论血清bFGF水平对宫颈癌同期放化疗预后有一定的预测价值。

碱性成纤维细胞刺激因子；宫颈癌；放化疗

［Avsteact］Ovjective To explore the relationship between basic expression level of fibroblast growth factor(bFGF)and the therapeutic efficacy of concurrent chemoradiotherapy(CCRT)in cervical squamous cell carcinomas(CSCC).M ethods Ninety-two patients with advanced CSCC from March 2013 to August 2014 confirmed by pathologically diagnosis in Hubei Cancer Hospitalwere enrolled in the study.The baseline expression level of serum bFGF and the expression of 3 months after chemoradiotherapy weremeasured by enzyme-linked immunosorbent assay,and its relationship with the clinical curative effectwas analyzed.Results Patientswith CSCC had a significantly higher baseline level of serum bFGF[(103.36依34.32)滋g/L],the level was closely related to tumor differentiation and lymph nodemetastasis(P< 0.05).The level was also showed a close relationship with the therapeutic efficacy,bFGF level of patients with com—plete remission was lower than those with partial remission and progress of disease before or after CCRT,the differ—enceswere statistically significant(P<0.05).Stratification analysis showed that,compared with patientswith low levels of bFGF,patientswith high levels of bFGF had a later clinical stages,more lymph nodemetastasis,and higher rate of the progress or death in one year,the differenceswere statistically significant(P<0.01).Conclusion Level of serum bFGF has a certain predictive value for the prognosis of CCRT in patientswith CSCC.

［Key woeds］Basic fibroblast growth factor;Cervical squamous cell carcinomas;Chemoradiotherapy

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，恶性肿瘤的生长与转移依赖于新生血管的形成，碱性成纤维细胞生长因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）是目前认为极有活性的血管生成因子之一，它对内皮细胞有促分裂和趋化作用，刺激内皮细胞胶原酶和纤维蛋白酶，能降解基底膜，并诱导毛细血管内皮细胞向三维胶原基质中迁移，形成毛细血管腔状结构的同时，与血管内皮细胞生长因子促血管形成有协同作用[1]。

1　对象与方法

1.1对象

选择2013年3月~2014年8月在湖北省肿瘤医：（以下简称野我：冶）妇瘤科住：治疗的且经病理确诊的宫颈鳞状细胞癌中晚期患者92例为宫颈癌组，卡氏评分>70分，临床分期标准参照国际妇科联盟分期标准。排除转移性肿瘤尧合并其他严重全身性疾病尧伴发其他恶性肿瘤尧远处器官转移者。本次研究均经患者本人和/或家人知情同意，并经我：医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法

所有入组患者均行同期放化疗，其中体外行调强放疗。体外放疗的靶区定义：淤肿瘤靶体积（GTV）：指临床或影像学检查时发现的原发灶肿瘤和盆腔转移的淋巴结肿瘤的病变范围。于临床靶体积（CTV）：包括子宫体尧宫颈尧阴道等原发肿瘤区域及盆腔淋巴引流区域，影像学检查可疑腹主动脉淋巴结转移者包括照射腹主动脉淋巴结区域。盂计划靶体积（PTV）：以CTV为基础，向前尧后尧左尧右方向各外延5 mm，头尧脚方向各外延5mm形成。放疗计划：调强放疗组：根据影像资料勾画靶区后，由物理师完成三维放疗计划设计。调强放疗的治疗计划采用9个共面射野，予6mV X线照射。放疗期间予顺铂40mg/m2每周1次增敏化疗，共6个疗程。并加192Ir高剂量率后装治疗。体外照射1.8 Gy/次，5次/周，宫旁总剂量45 Gy。体外照射1~2周后同时行腔内后装治疗（后装当日不行外照射），2次/周，A点剂量3 Gy，共12次后装治疗，A点总剂量36 Gy。

1.3观察指标及检测方法

记录所有研究对象基线资料：一般资料尧肿瘤的分期尧分级尧肿瘤大小尧血清肿瘤标志物。对所有研究对象采集治疗前（或体检时）的空腹血液样品，另采集同期放化疗治疗结束3个月后的宫颈癌患者空腹血液样品，采用酶联免疫吸附分析法，试剂盒购自武汉博士德公司，检测所有采集的血液样品的bFGF的水平。

1.4疗效评价及随访

近期疗效按WHO实体瘤疗效评价标准：淤完全缓解：肿瘤完全消失超过1个月曰于部分缓解：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小逸50%，其他病变无增大，持续超过1个月曰盂进展：病变肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积增大>25%。分别于患者治疗结束后3个月和1年对患者肿瘤消退情况进行疗效评价。肿瘤直径主要依据盆腔磁共振检查来测定。完成治疗的宫颈癌患者进行为期1年门诊随访，了解疾病变化情况，1年随访率为100%，其中2例死亡，3例进展。

1.5统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数依标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验曰计数资料用率表示，组间比较采用字2检验曰采用受试者工作特征（ROC）曲线进行bFGF水平分组曰以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

宫颈癌患者血清bFGF基线水平为（103.36依34.32）滋g/L，血清bFGF的水平与肿瘤的分化程度及淋巴结转移相关（P<0.05），bFGF水平与疗效相关，完全缓解者的bFGF于治疗前尧后都明显低表达，且进展或死亡者血清bFGF的水平明显增高。

2.1患者治疗前空腹血清bFGF的水平与患者临床指标相关性

92例宫颈癌患者中，肿瘤分化程度差及有淋巴结转移者的bFGF水平较肿瘤分化程度高及无淋巴结转移者高，差异均有统计学意义（P<0.05）曰肿瘤直径逸4 cm者的bFGF水平较约4 cm者高，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1　宫颈癌患者临床指标与bFGF基线水平的比较（滋g/L，x±s）

2.2不同治疗效果患者治疗前后bFGF水平的比较

92例宫颈癌患者同期放化疗后3个月，84例完全缓解（占91%）尧6例部分缓解尧2例进展。不同治疗效果的患者治疗前尧后血清bFGF的水平不同，其中完全缓解者治疗前bFGF水平最低，进展者最高，完全缓解治疗前血清bFGF水平明显低于部分缓解及进展的患者，差异有统计学意义（P<0.05）曰同时治疗后，完全缓解bFGF水平最低，进展者的bFGF水平最高，完全缓解治疗后血清bFGF水平明显低于部分缓解及进展的患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2　不同疗效患者放化疗前后血清bFGF水平比较（滋g/L，x±s）

2.3不同bFGF基线水平与宫颈鳞癌患者治疗后1年的疗效

血清bFGF基线水平以ROC曲线下面积最大时的值，即107.52滋g/L为界分为高水平组（逸107.52滋g/L）和低水平组（约107.52滋g/L）。随访1年，高水平组（23例，5例进展，其中死亡2例），低水平组（69例，3例进展，无死亡病例）。分层分析结果示，血清bFGF高水平组患者较低水平组患者，其临床分期较晚尧淋巴结转移及1年进展或死亡者较多，差异均有高度统计学意义（P<0.01）。见表3。

表3　不同血清bFGF水平患者临床分期、淋巴节转移及预后情况比较（例）

3　讨论

bFGF是人体组织中存在的一种正常而微量的物质，在体内分布广泛[2]。其可调节多种细胞分化尧诱导新血管形成尧促进创伤组织修复等[3]。肿瘤血管生成主要是由肿瘤细胞产生的某些血管生长因子所诱导的，bFGF是重要的血管生长因子，与肿瘤的血管生成密切相关[4]，是细胞生长尧分化和血管形成的重要促进因子[5]。

bFGF能激活的经典通路如MEK/ERK及PI3K/ PKB信号转导通路，与肿瘤细胞增殖尧凋亡及转化等密切相关[6]。Bijnsdorp等[7]研究表明，bFGF尧IL-8能增加内皮细胞TP活动，从而促进肿瘤细胞形成新的血管，刺激内皮细胞迁移和侵袭。bFGF可以促进多种细胞的有丝分裂活动，而且可以促进血管内皮细胞的增殖。在肿瘤细胞中，bFGF以自分泌的方式促进有丝分裂和血管的发生。bFGF的表达与多种肿瘤发生有关，如结直肠癌尧卵巢癌[8]尧胰腺癌尧乳腺癌[9]等曰在子宫内膜癌中，bFGF的表达与肿瘤的分期尧分级尧淋巴结转移有关[10]。bFGF在肺癌中高表达，且与非小细胞肺癌的预后相关[11]。陈文慧等[12]发现bFGF/FGFR信号通路可以促进血管新生和细胞凋亡，靶向性抗bFGF抗体尧FGFR抗体剂，可以抑制肿瘤细胞增殖和新血管形成，阻断肿瘤生长的营养和转移途径。

bFGF与多种肿瘤的发生发展有关，Kaikai等[13]体外实验研究发现bFGF还可以通过JNK/SAPK信号通路促进血管内皮细胞的生成。研究表明bFGF在多种肿瘤中高表达，如子宫内膜癌[14]尧尤文肉瘤[15]。恶性肿瘤的生长与转移依赖于新生血管的形成，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是已知的促进血管生成最重要的调控因子之一，bFGF可以通过刺激VEGF的生成促进肿瘤微血管的生成，调节肿瘤的转移等[16-18]。Nakawatari等[19]研究发现bFGF表达的变化可能与宫颈癌患者放射治疗的效果有关系。

本研究结果显示，肿瘤分化程度差尧有淋巴结转移的患者血清bFGF水平明显增高，差异均有统计学意义（P<0.05），表明血清bFGF水平与宫颈癌的分化程度及淋巴结转移密切相关，分化程度越差尧淋巴结转移率越高，其血清bFGF水平越高。罗春芳等[20]研究发现，bFGF的表达与肿瘤的宫旁浸润尧组织学分级情况明显相关，提示bFGF是宫颈癌血管生成的重要因子，在血管生成过程中发挥重要作用，bFGF可作为判断宫颈癌生物学行为的客观指标。与本研究结果相似。

在92例宫颈癌患者同期放化疗患者中，84例完全缓解尧6例部分缓解尧2例进展。研究结果可见，完全缓解者治疗前尧后血清bFGF水平明均显低于部分缓解组及进展组，差异有统计学意义（P<0.05。提示血清bFGF水平与宫颈癌治疗效果相关，疗效好者血清水平低。

本研究还显示，血清bFGF高水平者，其分期相对偏晚尧淋巴结转移者相对较多，而且1年期的进展或死亡发生率较高，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示血清bFGF水平与宫颈癌的临床分期尧淋巴结转移尧治疗效果密切相关，分期越晚尧淋巴结转移率越高尧治疗效果越差，其血清bFGF水平越高。

综上所述，bFGF不仅在宫颈鳞癌中高表达，而且治疗前血清bFGF含量与宫颈癌的病理分级尧淋巴结转移以及临床疗效相关。血清bFGF的高水平的宫颈癌患者预后较差，因此测定血清的bFGF水平对病情程度的判断及同期放化疗的预后有一定的参考价值。

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Clinical significance of vFGF expeession in ceevical squamous cell caecinomas

FANG Shengquan1CHEN Haiyan1GAOMin2SUN Shuhua1

1.Department of Gynecologic Oncology,Hubei Cancer Hospital,Hubei Province,Wuhan 430079,China;2.Department of Radiation and Chemotherapy,Zhongnan Hospital ofWuhan University,Hubei Province,Wuhan 430071,China

R737.33

A

1673-7210（2016）08（c）-0105-04

2016-05-16本文编辑：任念）

湖北省自然科学基金项目（ZRY1445）。

方绳权（1975.3-），男，武汉大学医学：2012级肿瘤学专业在读博士研究生曰研究方向：妇科肿瘤。

高敏（1977.3-），女，博士，主要从事恶性肿瘤放化疗的基础及临床研究。