以神经系统症状为主诉的血栓性血小板减少性紫癜：1例报道及文献复习

孙亚蒙，张 瑛，管阳太

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

病例报道

以神经系统症状为主诉的血栓性血小板减少性紫癜：1例报道及文献复习

孙亚蒙，张 瑛，管阳太

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

血栓性血小板减少性紫癜；血小板减少；贫血；神经症状

管阳太

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yangtaiguan@sina.com

孙亚蒙，张 瑛，管阳太. 以神经系统症状为主诉的血栓性血小板减少性紫癜：1例报道及文献复习［J］. 神经病学与神经康复学杂志，2016， 12（2）：112-116.

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yangtaiguan@sina.com To cite： SUN Y M， ZHANG Y， GUAN Y T. Thrombotic thrombocytopenic purpura presenting with variable neurological symptoms： A case report and literature review. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：112-116.

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的一种特殊类型，以微血管病性溶血性贫血、外周血小板减少、微血管内血小板聚集和血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）裂解蛋白酶ADAMTS13活性缺乏为特征，可累及多个器官［1-2］。本文报道1例以神经系统症状为主诉就诊的TTP患者。

1 病例报道

患者，男性，65岁，因“发作性言语不能伴右上肢麻木1周”于2016年4月11日收入上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科。

患者于1周前无明显诱因下突觉言语不利、不能表达，伴右上肢麻木感；当时无明显头晕、头痛，无肢体无力及行走不稳；症状持续约数十分钟至半小时缓解。此后，类似症状反复发作，每天发作1～2次，持续时间不足半小时，可自行缓解。2016年4月9日至本院神经科急诊就诊，查体未见明显阳性体征，头颅计算机体层显像（computed tomography，CT）未见明显病变，初步诊断为“短暂性脑缺血发作”，给予抗血小板及他汀类药物治疗，并收入病房。患者既往有高血压、慢性阻塞性肺病和肾结石史；有吸烟史。2016年3月中旬曾因肺部感染在外院接受诊治，当时血常规检查显示白细胞计数增加，红细胞和血小板计数位于正常范围内。

入院后查体：神志清晰，皮肤轻度黄染，轻度贫血貌，无瘀点、瘀斑；反应略迟钝，计算力下降，构音清晰；双侧瞳孔等大等圆，直径为0.3 cm，左瞳孔对光反射（++），右瞳孔对光反射（++）；鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射正常；颈软，四肢肌张力正常，四肢肌力为Ⅴ级，左侧躯体感觉正常，右侧躯体感觉正常，双侧腱反射正常，双侧巴氏征阴性，饮水试验阴性；心率为76 次/min，律齐；呼吸音清，未闻及湿啰音。入院后继续给予抗血小板及他汀类药物治疗。2016年4月12—13日，患者出现低热（约37.5 ℃）；发作性右上肢无力和麻木及言语不利2次，左侧肢体麻木1次，持续时间数分钟，可自行缓解，并伴反应迟钝加重。2016年4月12日头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示双基底节区和半卵圆中心多发腔隙灶，弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）未见明显高信号。入院后实验室检查结果：血小板计数下降（33×109/L），红细胞计数下降（2.96×1012/L），血红蛋白水平下降（93 g/L），白细胞计数位于正常范围内；血清乳酸脱氢酶水平升高（639 U/L），肌酐水平升高（146.0 μmol/L），总胆红素水平升高（39 μmol/L），红细胞沉降率升高（97 mm/h）；尿常规、粪常规、出凝血功能、空腹血糖、肝功能均正常；血清叶酸和维生素B12水平正常；梅毒螺旋体、乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗体水平位于正常范围内；血清肿瘤学标志物、免疫指标和电解质水平均位于正常范围内。遂停用抗血小板药物。2016年4月14日复查血常规，显示血小板计数进一步下降（21×109/L），白细胞计数和红细胞计数则无变化。鉴于血小板计数快速下降，急请血液科会诊，疑诊为TTP，建议行外周血涂片寻找破碎红细胞以及进行Coombs试验和血浆ADAMTS13检测，并给予类固醇激素和丙种球蛋白治疗。同时，请肾脏科会诊，并向患者及其家属说明病情，备血拟行血浆置换术。2016 年4月15日，复查血小板计数为16×109/L，并将血样本分送外周血涂片、Coombs试验和血浆ADAMTS13检测；当日进行第1次血浆置换术（1 000 mL血浆），此后隔日行血浆置换术1次。2016年4月16日，外周血涂片检测结果显示破碎红细胞占3%；血浆ADAMTS13活性为0%，ADAMTS13抑制物阳性。2016年4月21日Coombs试验结果为阴性。患者在接受血浆置换术后复查血小板计数未发现进一步下降，且逐渐回升，并于2016年4月20日恢复至正常水平（图1）；皮肤黄染减退，反应及计算能力逐渐恢复正常，未再次出现神经系统症状；接受10次血浆置换术后，患者血小板计数达206×109/L，血红蛋白水平为169 g/L，血清乳酸脱氢酶水平为150 U/L，血清肌酐水平为94 μmol/L，血清总胆红素水平为13.7 μmol/L，均位于正常范围内；血浆ADAMTS13活性为100%，ADAMTS13抑制物阴性。遂给予出院随访。出院2周后，复查血小板计数正常，血浆ADAMTS13活性为100%，ADAMTS13抑制物阴性。

图1　1例血栓性血小板减少性紫癜患者接受血浆置换治疗前后血小板计数的变化

2 讨 论

TTP的发病机制主要涉及VWF裂解蛋白酶ADAMTS13活性缺乏、血管内皮细胞损伤、VWF异常释放、血小板异常活化等。病理组织学检查发现，TTP的血栓是由血小板和VWF组成，不同于弥散性血管内凝血和溶血性尿毒症综合征的血栓，后2种疾病的血栓的主要成分是纤维蛋白［3］。

TTP可分为遗传性和获得性，后者根据有无原发病分为特发性和继发性。遗传性TTP亦被称为Upshaw-Schulman综合征，主要见于儿科患者，是因ADAMTS13基因发生隐性双等位基因突变而导致的ADAMTS13功能缺陷［4］。特发性TTP是获得性TTP的主要临床类型，通常发生于具有自身免疫遗传风险的患者［5］，其中95%以上是成人患者，且绝大多数患者存在抗ADAMTS13自身抗体［1-2］。继发性TTP可由感染、自身结缔组织病、怀孕、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发，其发病机制复杂，预后不良。

获得性TTP是一种罕见疾病，发病率为（3～6）/1 000 000，近年来呈上升趋势；以女性患者居多（男女之比为2︰3），发病年龄多为40岁左右，常急性起病。在出现ADAMTS13活性检测手段之前，TTP的诊断主要依赖于临床症状［6］。在疾病早期，可仅有微血管病性溶血性贫血和外周血小板减少，而无器官受损表现；随着病情的进展，可以累及多种器官。尸检发现血栓可累及几乎所有的器官，包括脑（主要累及皮层）、心脏、肾脏、消化管、脾脏、胰腺和肾上腺等［7］。获得性TTP的临床表现多变，常见的受累器官及临床症状见表1［8］。50%～80%的获得性TTP患者有中枢神经系统受累表现，可表现为头痛、意识混乱、精神异常、痫性发作、局灶神经功能缺损和昏迷等，症状多样且波动。TTP的典型临床表现为Moschcowitz综合征（血小板减少、微血管病性溶血性贫血、波动的神经系统征像、肾脏损害和发热），约见于40%的TTP患者［7］。

临床上遇见贫血及外周血小板计数减少的患者，须高度怀疑有无TTP，并及时完善实验室检查。外周血涂片可见异形红细胞，红细胞碎片＞1%；特发性TTP患者的血浆ADAMTS13活性显著降低且抑制物阳性，继发性TTP患者的血浆ADAMTS13活性多无明显变化。此外，实验室检查还可发现血清乳酸脱氢酶水平明显升高，间接胆红素水平升高，肌酐和尿素氮水平不同程度的升高，心肌受损（肌钙蛋白T水平升高），而凝血功能基本正常，Coombs试验阴性［9］。

表1　获得性血栓性血小板减少性紫癜累及器官及其临床表现

本例患者入院后表现为波动、多变的神经系统症状，呈现贫血貌，有黄疸，伴发热；实验室检查发现进行性血小板计数下降及轻度肾功能受损，符合Moschcowitz综合征的临床表现。该例患者外周血涂片可见红细胞碎片占3%，Coombs试验阴性，血浆ADAMTS13活性为0%，ADAMTS13抑制物阳性，因此符合特发性TTP的诊断标准。

由于TTP病情凶险，不及时治疗的病死率为80%～90%；但随着血浆置换技术的应用，该病预后得到了明显的改善。因此，在确诊或高度怀疑TTP时，无论病情轻重，都应尽早开始积极的治疗；治疗时间有无延误与预后密切相关，治疗越早，预后越好［10-11］。血浆置换是TTP最有效的治疗手段。血浆置换能够去除大分子VWF聚集体及抗ADAMTS13自身抗体，并能补充有活性的ADAMTS13［12］。如果不具备血浆置换条件，可先给予血浆输注，并转诊至具备血浆置换条件的医院接受进一步的诊治。然而，对于继发性TTP患者，血浆置换往往无效。除血浆置换以外，标准的一线治疗还包括免疫抑制治疗，可辅助使用大剂量甲强龙或地塞米松静脉输注。对于伴有ADAMTS13抑制物的特发性TTP患者，也可加用长春新碱或其他免疫抑制剂以减少自身抗体的产生。输注血小板应十分谨慎，仅在出现危及生命的严重出血时才考虑应用［13］。超过80%的患者经治疗后，病情能够得以缓解［14］。对于难治性或复发的特发性TTP患者，可给予抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗，以清除抗ADAMTS13自身抗体［15］。

总之，如果临床上遇见有神经症状、贫血和血小板计数减少的患者，应怀疑TTP可能，并及时完善相关检查；如果高度怀疑为TTP时，应及早开始有效的治疗，治疗方案首选血浆置换。及时诊断和正确治疗可使TTP的病情得到有效的控制和缓解，继而挽救患者的生命。

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Thrombotic thrombocytopenic purpura presenting with variable neurological symptoms： A case report and literature review

SUN yameng， ZHANG ying， GUAN yangtai
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

ABSTRACT

This paper reports the diagnosis and management of a 65-year-old male patient with thrombotic thrombocytopenic purpura （TTP） presenting with neurological symptoms. The onset of the disease was sudden， presenting with cerebral manifestations including aphasia， limb numb and weakness. The symptoms observed were variable and fluctuant. After admission， this patient had a fever. The laboratory examination revealed anemia，peripheral thrombocytopenia， moderate renal involvement， schistocytosis， a severe functional deficiency in ADAMTS13 and positive anti-ADAMTS13 antibodies. Clinical and biological anomalies ascertained the diagnosis of idiopathic TTP. With the rapid diagnosis and therapeutical plasma exchange immediately performed， the patient reached a complete recovery.

Thrombotic thrombocytopenic purpura； Thrombocytopenia； Anemia； Neurological symptoms

GUAN Yangtai

10.12022/jnnr.2016-0049

CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose. Received May 25， 2016； accepted for publication Jun. 10， 2016

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本文报道了1例以神经功能受损为主诉的血栓性血小板减少性紫癜患者的诊治过程。该患者男性65岁，急性起病，症状表现为失语、肢体麻木及无力，症状波动而多变，并伴有发热。血液学检查发现贫血、血小板计数下降；有轻度肾功能受损；外周血涂片见红细胞碎片；血浆ADAMTS13活性显著降低，ADAMTS13抑制物阳性。该例患者被诊断为特发性血栓性血小板减少性紫癜，经及时诊断及积极进行血浆置换治疗后，病情得以缓解。