不同保肝药物预防性治疗对抗结核药所致肝损伤的影响

钱锡芬, 马雪莲

(江南大学附属无锡五院 药剂科, 江苏 无锡, 214000)



不同保肝药物预防性治疗对抗结核药所致肝损伤的影响

钱锡芬, 马雪莲

(江南大学附属无锡五院 药剂科, 江苏 无锡, 214000)

目的探讨不同保肝药物预防性保肝治疗对抗结核药所致肝损伤发生的影响。方法初治肺结核患者256例，其中对照组(n=62)行常规抗结核治疗，在此基础上，水飞蓟宾组(n=85)加用水飞蓟宾胶囊预防性治疗，双环醇组(n=109)加用双环醇片。结果治疗结束时，水飞蓟宾组、双环醇组、对照组病灶吸收有效率分别为95.29%(81/85)、95.41%(104/109)和88.71%(55/62), 3组差异无统计学意义(P>0.05); 水飞蓟宾组、双环醇组、对照组空洞缩小有效率分别为69.41%(59/85)、66.06%(72/109)和56.45%(35/62), 3组差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗2、4、8周末DILI发生率差异无统计学意义(P>0.05)。8周内水飞蓟宾组、双环醇组、对照组DILI总发生率分别为15.29%(13/85)、15.60%(17/109)和22.58%(14/62), 3组差异无统计学意义(P>0.05)。除肝功能损伤外，3组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论对无肝损伤易感患者采取抗炎保肝药及降酶药进行预防性保肝治疗的疗效不确切，在没有获得确切循证医学证据前，普遍开展预防性保肝用药应慎重。

药物性肝损伤; 抗结核药物; 保肝药物; 双环醇; 水飞蓟宾

肝脏为多数药物代谢转化的场所，在有关药物性肝损伤的报道中，抗结核药所致的肝损伤居首位，发生率在8%～30%[1]。目前标准抗结核化疗方案中，异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(Z)等一线治疗药物均会造成不同程度的肝损伤[2]。部分患者表现为一过性氨基转移酶升高，重者可出现肝衰竭，致使化疗中止[3]。为降低肝损伤的发生，国内临床常在抗结核治疗的同时使用预防性保肝药物，但对于其有效性和必要性尚存在争议[4]。水飞蓟宾具有抑制脂质过氧化，保护和修复肝细胞膜等作用，双环醇能够促进肝脏蛋白质的合成，同时清除氧自由基[5]，为临床常用的保肝降酶药物。本研究通过对初治肺结核患者在抗结核治疗中给予抗炎保肝药水飞蓟宾及降酶药双环醇干预，探讨预防性保肝治疗的有效性及安全性，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2013年2月—2015年12月收治的初治肺结核患者256例，所有患者均有完整病历资料且完成2个月强化期疗程，均符合初治肺结核标准[6]。排除标准: ① 治疗前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、总胆红素(TBIL)、结合胆红素(DBIL)等肝功能指标有异常者; ② 有病毒性肝炎、脂肪肝、慢性乙型肝炎等肝脏基础疾病者; ③ 人免疫缺陷病毒感染者; ④ 有精神疾病及严重神经官能症等无能力表达者；⑤孕妇或哺乳期妇女。其中在强化期采用水飞蓟宾预防性保肝的患者85例为水飞蓟宾组，男51例，女34例，平均(42.39±6.41)岁；109例采用双环醇片预防性治疗为双环醇组，男64例，女45例，平均(41.75±6.17)岁；对照组62例单纯抗结核治疗，男51例，女21例，平均(42.52±5.89)岁。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

所有患者均行抗结核治疗，对照组治疗方案为2H-R-E-Z(S)/4H-R。水飞蓟宾组为2H-R-E-Z(S)/4H-R+水飞蓟宾胶囊，水飞蓟宾胶囊70 mg/次，3次/d, 口服；双环醇组为2H-R-E-Z(S)/4H-R+双环醇片，双环醇片25 mg/次，3次/d, 均连续8周。治疗前进行血常规、尿常规、肝常规、肾功能等检查。

1.3观察指标

分别在治疗前及治疗后2、4、8周末检查肝功能指标(ALT、AST、AKP、TBIL、DBIL)；治疗8周后，行影像学评价；详细记录治疗期间患者的不良反应事件。

影像学评价指标: ① 病灶。显吸：病灶吸收≥1/2原病灶；吸收：病灶吸收<1/2原病灶不变：无明显变化；恶化：病灶扩大或播散；缺失：指未按时完成2次影像学检查。病灶吸收有效率=(显吸+吸收)/总例数×100%。② 空洞。闭合：闭合或阻塞闭合；缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2; 不变：空洞变化<原空洞直径1/2; 增大：空洞增大>原空洞直径1/2；缺失：不存在空洞病灶或未按时完成2次影像学检查。空洞缩小有效率=(闭合+缩小)/总例数×100%。

肝功能评价指标：治疗过程中密切观察患者症状、体征，抗结核治疗1周后出现如乏力、黄疸等考虑为肝功能异常，复查肝功能，具体药物肝功能损伤(DILI)严重程度按《抗结核药品不良反应诊疗手册》分级[7]；中断化疗标准: ALT>正常值上限(ULN)3倍(ALT≥120U/L)和/或TBIL>2×ULN(TBIL≥41 μmol/L)。

2　结　果

2.1治疗8周后患者影像学评价指标的比较

水飞蓟宾组治疗结束时病灶吸收有效率95.29%(81/85), 双环醇组有效率95.41%(104/109), 对照组88.71%(55/62), 3组比较差异无统计学意义(P>0.05); 治疗结束时水飞蓟宾组空洞缩小有效率69.41%(59/85), 双环醇组为66.06%(72/109), 对照组56.45%(35/62), 3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.23组抗结核治疗后肝损伤程度在不同时间点的比较

治疗2、4、8周末，水飞蓟宾组DILI发生率分别为5.88%(5/85)、8.24%(7/85)、12.94%(11/85), 双环醇组发生率为7.34%(8/109)、10.09%(11/109)、10.09%(11/109), 对照组为8.06%(5/62)、16.13%(10/62)、16.13%(10/62), 3组各时段DILI发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。8周内水飞蓟宾组肝损伤总发生率为15.29%(13/85), 双环醇组发生率为15.60%(17/109)，与对照组的22.58%(14/62)，3组DILI总发生率差异无统计学意义(P>0.05)。其中，水飞蓟宾组因有肝功能损伤及症状中断抗结核治疗者3例(3.53%), 双环醇组5例(4.59%), 对照组7例(11.29%)。

表1　3组治疗8周后影像学指标的比较[n(%)]

2.3抗结核过程中的临床症状及变化安全性比较

至抗结核治疗8周时，除肝功能损伤外，水飞蓟宾组发生药物性皮疹、药物热各3例，发生率为7.06%(6/85); 双环醇组恶心呕吐3例，厌食2例，腹胀、药物热、白细胞减少各1例，发生率为7.34%(8/109); 对照组发生胃肠道反应2例、药物性皮疹、白细胞减少、视力下降各1例，发生率为8.06%(5/62), 3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3　讨　论

药物性肝损伤为抗结核治疗中最常见的不良反应之一，众多抗结核药物所致肝损伤的具体机制及影响因素目前尚未完全明确[8]，药物性肝损伤一般表现为可预测性和不可预测性两类，多数药物性肝损伤为不可预测性，无明显的量效关系[9]。为降低肝损伤的发生，提高患者的疗效及依从性，国内临床常在治疗结核病的同时加用保肝药物[10]。但由于目前缺乏循证医学的依据，因此对预防性保肝治疗的争议不断，且对其适用人群也有分歧[11]。临床上较为一致的观点为，对于存在高龄、营养不良、人免疫缺陷病毒感染、嗜酒、病毒性肝炎(包括病毒携带者或有肝病史)和重症结核病等DILI高危因素的患者[12]，可考虑给予预防性保肝治疗，但对无肝损伤易感患者，是否需要采取预防性保肝治疗，目前仍无定论[13]。部分学者认为为避免少数患者发生DILI，让多数患者预防性使用保肝药物的做法会增加结核病患者的经济负担，且不合理的预防性保肝可能会加重肝脏负担[14]。

预防性保肝的最终目的是保证抗结核药物治疗的疗效，提高治愈率[15]，本研究在8周强化治疗结束时，水飞蓟宾组治疗结束时病灶吸收有效率95.29%(81/85), 双环醇组有效率95.41%(104/109), 对照组88.71%(55/62), 3组比较差异无统计学意义(P>0.05); 治疗结束时水飞蓟宾组空洞缩小有效率69.41%(59/85), 双环醇组为66.06%(72/109), 对照组56.45%(35/62), 3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2、4、8周末，3组各时段DILI发生率无显著差异(P>0.05)。除肝功能损伤外，各组不良反应发生率比较均无显著差异(P>0.05)。结果提示，对无肝损伤易感因素人群，水飞蓟宾与双环醇预防性保肝治疗的意义可能不大。

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Influence of preventive treatment with different liver protection drugs on anti-tuberculosis drug-induced liver injury

QIAN Xifen, MA Xuelian

(DepartmentofPharmacy,Wuxi5thHospitalAffiliatedtoJiangnanUniversity,Wuxi,Jiangsu, 214000)

ObjectiveTo investigate the influence of preventive treatment with different liver protection drugs on anti-tuberculosis drug-induced liver injury. MethodsA total of 256 patients undergoing initial treatment for tuberculosis were assigned to the control group (n=62, with conventional anti-tuberculosis drugs), Silybin group (n=85, with conventional anti-tuberculosis drugs and preventive drug of Silibinin capsules) and Bicyclol group (n=109, with conventional anti-tuberculosis drugs and preventive drug of Bicyclol tablets). ResultsLesions absorption efficacy rate was 95.29%(81/85) in Silybin group, 95.41%(104/109)in Bicyclol group and 88.71%(55/62) in control group, but with no significant difference (P>0.05). The efficacy rate of reduced pulmonary cavity was 69.41%(59/85) in Silybin group, 66.06%(72/109) in Bicyclol group and 56.45%(35/62) in control group, but with no significant difference (P>0.05). There was no significant difference in the incidence of drug induced liver injury(DILI) among three groups at 2, 4 and 8 weeks after treatment (P>0.05). The overall incidence of DILI at 8 weeks after treatment was 15.29%(13/85) in Silybin group, 15.60%(17/109) in Bicyclol group and 22.58%(14/62) in the control group, with no significant difference (P>0.05). The adverse reaction rate was similar in all three groups except for liver dysfunction. ConclusionThe effect of preventive treatment with liver protection drugs by anti-inflammatory or enzyme descending is still undefined for those without susceptibility to liver damage. General use of preventive treatment with liver protection drugs should be supported by more evidence-based studies.

drug induced liver injury; anti-tuberculosis drug; liver protection drug; bicyclol; silybin

2016-04-16

中国高校医学期刊临床专项资金(11524108)

R 256.4

A

1672-2353(2016)17-067-04

10.7619/jcmp.201617021