脑出血患者血清铁蛋白水平与预后相关性

宋元茂　李江鸿　庞劲宏　吴大顺　沈永红　李毅

[摘 要] 目的：研究脑出血（ICH）患者血清铁蛋白（SF）水平及其与临床预后相关性。方法：选取2014年1月至2016年1月期间，住院治疗的ICH患者38例（ICH组），分别于入院时、第3d、7d、14d、21d，测定ICH患者的血清SF水平、脑血肿量、脑水肿量、相对脑水肿系数及神经功能缺损（NIHSS）评分。以同期健康体检者38例为对照组检测SF，ICH组在发病90d时根据改良Rankin量表（MRS）评分分为预后良好组（MRS≤2分）和预后不良组（MRS>2分），比较各组血清SF水平、脑血肿量、脑水肿量、相对脑水肿系数及神经功能缺损（NIHSS）评分，并评价SF与各指标间的相关性。结果：ICH患者的SF水平在第3d时开始显著升高，在发病第7d时达到峰值水平。预后良好组患者的SF水平在发病7d左右达到峰值后表现出逐渐降低趋势，而预后不良组始终处于较高水平。ICH组从入院第3d之后时点SF水平显著高于对照组，且ICH预后不良组显著高于预后良好组（P<0.05）；ICH预后不良组的脑血肿量、脑水肿量及NIHSS评分均显著高于预后良好组（P<0.05），相对水肿系数显著低于预后良好组（P<0.05）；SF与脑血肿量、水肿量、NIHSS评分呈正相关，而与相对脑水肿系数呈显著负相关。结论：ICH患者SF水平明显增高，SF能够敏感地反映ICH后铁超载及其神经毒性，SF水平与ICH临床预后密切相关，高SF多提示预后不良。

[关键词] 脑出血；生物学标记；铁蛋白；预后

中图分类号：R605 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）04-061-03

DOI：10.11876/mimt201604023

脑出血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）是神经科急性重症 [1]。ICH起病急骤、病情进展迅速，致残率与死亡率较高。继发性神经损伤及脑水肿形成是ICH患者预后不良的主要原因。ICH后补体级联反应被激活且生成大量的膜攻击复合物，导致炎症反应增强，同时可导致红细胞、血红蛋白及凝血酶等损伤[2]。在pH降低及脑组织缺氧缺血情况下，体内铁离子可释放出大量羟自由基（·OH），损伤神经细胞、脂质以及DNA，诱发或加重神经损伤及脑水肿[3]。血清铁蛋白（Serum Ferritin，SF）是反映体内铁离子含量主要指标，本课题观察自发性ICH患者的血清SF水平变化，并与常见影响ICH预后指标进行相关分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月至2016年1月期间，住院治疗的自发性ICH患者38例为ICH组，年龄44～85岁；既往史：29例高血压病史，6例2型糖尿病史。ICH患者在发病90d时，根据改良Rankin量表（MRS）评分分为预后良好组（MRS≤2分）和预后不良组（MRS>2分）。采用配对法选取同期健康中心体检者38例为对照组，无心脑血管、血液系统、肝肾疾病及恶性肿瘤等。

1.2 病例选择标准

纳入标准：符合《成人自发性脑出血诊断标准》[4]中关于自发性ICH的诊断标准；神经系统定位体征确切存在；首次发病，且在发病24h内入院；排除标准：因颅内动静脉畸形、动脉瘤或者外伤等所致继发性脑出血；明确血肿破入脑室者；具有近期输血史、手术史及出血史等影响临床观察和评估因素者；合并贫血、其他部位肿瘤及出血者；生命体征波动者；合并恶性疾病、严重感染或近4周内存在潜在感染征象者。

1.3 研究方法

对照组入组时采血测定SF；ICH患者在入院时、第3d、7d、14d、21d时采血测定SF、脑水肿体积并评价神经功能缺损程度。

采用电化学发光免疫法进行血清SF水平测定。头颅CT测定脑血肿及脑水肿体积，图像均采用离线图像处理软件进行处理，得出腦水肿外缘体积。脑水肿绝对体积=脑水肿外缘体积-血肿体积，相对水肿系数=水肿体积/血肿体积。NIHSS量表评价神经功能缺损程度，得分越高表示神经功能缺损越严重。

1.4 统计学分析

研究数据均以SPSS18.0分析，检测数据经t检验，相关性采用Pearson相关分析，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

38例ICH患者中，24例预后良好（MRS<2分），14例预后不良（MRS≥2分）。

ICH患者在入院后血清SF水平逐渐增高，第7d时达到峰值，之后呈降低趋势。ICH组SF均显著高于对照组（P<0.05），且预后不良组显著高于预后良好组（P<0.05），见表1。

预后良好组入院时、第3d、7d、14d、21d的NIHSS评分均显著低于对照组（P<0.05）。预后良好组入院时、第3d、7d、14d、21d脑血肿量、水肿量及水肿系数均显著低于预后不良组（P<0.05），脑水肿系数显著高于预后不良组（P<0.05），见表2。

Pearson相关性分析显示，SF与脑血肿量、水肿量、NIHSS评分呈显著正相关性（P<0.05），而与相对脑水肿系数呈显著负相关性（P<0.05），见表3。

3 讨论

研究表明，继发性脑水肿形成是导致ICH患者继发性神经功能损伤的主要因素，而继发性神经功能损伤是导致ICH患者预后不良的主要原因[5]。

ICH后受到血红素加氧酶的分解作用，血红蛋白可发生分裂而产生胆绿素以及铁离子。铁离子具有强氧化性以及毒性，铁离子超载在DNA损伤、神经细胞损伤、继发性脑水肿形成以及神经功能缺损等病理生理反应中具有重要意义[6]。Chen等[7]研究表明，ICH后迟发性水肿形成及神经功能损伤与铁毒性密切相关。但血肿周围组织中铁含量评价难度较大，不便于临床评估，研究发现，血清SF水平与脑脊液中SF水平呈正相关性，认为血清SF监测对于评价脑内铁含量具有重要价值[8]。不同于血清铁浓度、转铁蛋白以及总铁蛋白结合率等指标，血清SF在一段时间内具有较好的稳定性[9-10]。

脑出血后周围组织水肿形成、脑萎缩、神经功能障碍、神经细胞损伤或死亡、DNA损害等均与铁超载有关[11]。因ICH后脑细胞大量坏死，细胞内铁蛋白大量溢出，且ICH发生后红细胞受损而导致铁离子释放出，加之出血病灶周围有大量单核细胞以及吞噬细胞聚集，导致铁离子合成蛋白被吞噬，导致铁离子大量蓄积。ICH血脑屏障的通透性升高，大量铁蛋白等可透过血脑屏障而进入到血液循環中，继而引起SF升高[12]。铁蛋白水平升高可加速铁的氧化还原反应，进而不断生成自由基，但自由基生成量超过机体对抗自由基能力，即体内氧化平衡被打破，继而导致细胞内蛋白质、脂质以及DNA受到过伸自由基的攻击，表现为氧化应激损伤[13]。神经系统所具有的抗氧化能力较低，故铁蛋白水平增加可加重神经功能损害。本研究中，入院时ICH患者的SF水平与对照组并无明显差异，而在第3d时开始显著升高，在发病第7d时达到峰值水平，且发病第14d仍显著高于对照组。预后良好组患者的SF水平在发病7d左右达到峰值，此后表现出逐渐降低趋势，而预后不良组始终处于较高水平，且预后不良组显著高于对照组。由此可见，ICH患者存在明显的SF升高，且SF水平越高，ICH患者的临床预后越差。

铁超载可诱发或加重组织水肿[14]。Choi等[15]研究表明，SF水平与颅内血肿体积之间呈显著正相关。本研究动态观察ICH患者的头颅CT变化显示患者在发病早期（48h内）即出现脑水肿，且在7d内呈现进行性增大。预后不良组的血肿及水肿体积均高于预后良好组，虽然在入院时两组既已经存在差异，但并无统计学意义，至第3d时方有统计学意义，且SF与脑血肿及脑水肿体积呈显著正相关，这与血红蛋白裂解的高峰期（3d左右）及ICH后脑水肿高峰期（3～4d）基本一致，且契合ICH后铁离子逐渐蓄积、水肿逐渐扩大的病理生理机制[16]。本研究还发现，脑水肿与脑血肿体积的增大趋势较为一致，预后良好组的相对水肿系数显著高于预后不良组，且SF与相对水肿系数呈显著负相关性，提示血肿体积越大，病灶周围水肿体积也越大，继而可表现出相对水肿系数越低。随着脑血肿及水肿体积的增加，NIHSS评分也相应增高，表明占位效应越严重，神经功能损害程度越严重，而SF与NIHSS呈显著负相关性。综上所述，ICH患者在发病后存在铁超载现象，SF水平异常增高，SF水平变化能够准确反应患者的铁超载，间接反应ICH后铁所具有的神经毒性作用。SF与发病早期NIHSS及继发性血肿、水肿体积呈显著正相关，SF水平越高则临床预后越差。检测SF水平能够反应ICH患者的病情严重程度，可作为病情评估及预后预测的重要参考指标。

参 考 文 献

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