直肠癌新辅助治疗的现状

贾喜风　王锡林　张浩

[摘要]近年来，直肠癌是常见恶性肿瘤之一，手术治疗一直是直肠癌的首选方案，但对于Ⅱ/Ⅲ期患者术前的放化疗即新辅助治疗成为降低分期，争取手术切除，改善生存期，降低复发率的重要研究方向，这需要多学科工作团队人员的参与，采用个体化综合治疗。

[关键词]直肠癌；新辅助治疗；综合治疗

[中图分类号]R735.3 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2016）02-37-04

直肠癌为目前常见的恶性肿瘤之一，自从20世纪80年代以来，由于预防策略、早期诊断和更佳治疗模式发展，其发病率和死亡率在一些发达国家正在不断下降。但在医疗条件不好的地区，如中国农村，结直肠癌的死亡率仍在不断上升，尤其小于50岁年轻患者发病率呈上升趋势。

手术治疗一直是直肠癌首选的治疗方案。但随着临床研究的进展，直肠癌的治疗已经从单一学科的治疗发展成为多学科的综合治疗。随着直肠癌的治疗逐渐规范，对于Ⅱ/Ⅲ期患者的辅助化疗或新辅助化疗的应用，成为综合治疗提高治疗效果的重要手段。直肠癌的诊断与治疗需要多学科包括外科、内科、放疗科、病理科、影像科等多个科室共同协作会诊完成。称之为多学科工作团队。近年来直肠癌的综合治疗研究较多，不少文献报道综合治疗组较单手术对照组无瘤生存期延长，5年生存期提高。

新辅助治疗（neo-adjuvant therapy）又称为术前辅助治疗。对于术前治疗通常包括了新辅助放疗（neo-adjuvantradiotherapy）、新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy）、新辅助放化疗（neo-adiuvant chemoradiotherapy）。新辅助治疗成为提高直肠癌手术切除率、减少复发和延长生存期的重要研究方向。自从有了全直肠系膜切除术，直肠癌术后局部复发率出现了大幅度的下降。Van Gijn等证明直肠癌患者新辅助放疗后再行进行手术和新辅助治疗可以降低肿瘤的局部复发率（整体上5%：11%，Ⅲ期9%：19%），这显示了新辅助治疗的重要性。

1.新辅助治疗前的临床分期评估

对直肠癌患者的初始评估为疾病临床分期提供了重要的围手术期信息。临床分期用于指导治疗选择，也是规范化、个体化治疗肿瘤的前提和保证。临床分期多大或不足对治疗方案的选择影响很大。全结肠镜的评估评估同时发生的病灶或其他病理学情况，直肠镜判断癌症位置，超声内镜、CT、MRI及PET等技术的综合应用，为临床医生明确诊断和术前分期，从而确定是否行新辅助化疗提供良好的依据。直肠癌术前临床医师主要依靠经直肠内镜下超声进行T分期和MRI进行N分期。正确的术前分期才是直肠癌提高手术切除率，改善生存期的重要前提。

2.直肠癌新辅助放疗

2.1新辅助放疗的优点

（1）降低分期，提高手术切除率：放疗能够使肿瘤及周围淋巴结数目减少，减少因手术可能引起的种植。（2）由于腹盆未行手术，组织损伤小，血供正常，肿瘤细胞氧合好，肿瘤组织对放射治疗更敏感，提高放疗的效果。（3）术前放疗可以避免术后切口处组织的受到放射而造成的放射性炎症，如放射性直肠炎、吻合口狭窄、肠功能障碍等并发症的发生。（4）术前放疗可使骶筋膜纤维化而增厚，对骶前血管保护作用加强，术中损伤骶前静脉的机会减少，可以提高手术安全性。著名研究显示，目前采用标准手术术式为全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME），能将直肠癌术后的5年局部复发率降至12%，在应用新辅助放疗及TME术后的局部5年复发率下降至6%。短程放疗一般都是配合手术，很少出现延迟。因此，短程放疗并不能明显的减少肿瘤。对于那些要减小肿瘤的T1或T2肿瘤浸润直肠系膜筋膜的患者，长程放疗联合化疗是首选方案。

2.2直肠癌新辅助放疗的方案

直肠癌新辅助放疗经典有以下两种：一种是长程小剂量方案，即2Gy/d，5d/周，共5周方案，总剂量40～50Gy的治疗方案。MD.Anderson肿瘤中心观察238例低位直肠癌TME术前经小剂量长程（5周）照射，47%达到完全缓解（complete response，CR），局部复发率<10%。多数专家建议放疗后间隔4～6周给予评价，这期间肿瘤消退降期，肿瘤细胞还未重新复制，放射区域纤维化也未出现，正常受损组织细胞已基本修复，是给予正确评价的良好时机。另一种是短程大剂量放疗，总剂量为25Gy，5Gy/次，1周内完成。该方案时间短，单次剂量大，患者依从性和耐受性好，1～2周内可以迅速完成术前辅助放疗，为及时手术切除争取宝贵时间，观察发现短程大剂量放疗可明显降低局部复发率。可是也有研究发现短期放疗也有弊端，那就是间隔期内不能充分体现出疗效，降期不明显。各种大规模随机对照实验研究证明无论是术前短程放疗或是术前长程放疗均优于术后放化疗，且安全有效。

3.直肠癌新辅助化疗

新辅助化疗可缩小肿瘤病灶，包括原发灶或转移灶，控制微小癌或亚临床灶，降低肿瘤分期，使不能切除的肿瘤变成可以切除，提高了手术切除率，减少复发率。在手术前供应肿瘤的血管及淋巴管未受到手术损伤，化疗药物等到达肿瘤内部并且保持有效浓度，提高了化疗的杀伤效果。术前使用化疗药物在血管内形成一定浓度，降低肿瘤远处转移的可能性。缺点是如果治疗中进展或是完全缓解，则可能错过了手术机会。所以术前化疗患者需频繁评估，多学科专家之间及患者间要密切沟通，优化术前治疗策略，恰当时机手术介入。术前化疗其他风险为肝毒性，故新辅助化疗最高限制在2～3个月。

新辅助化疗方案：5-FU持续静脉滴注作为1类证据推荐用于进展期直肠癌的新辅助化疗，成为经典方案。但近年来许多新的化疗药物被用于结直肠癌的新辅助化疗，如希罗达（capecitab ine，xe loda）、伊立替康（CPT-11）、奥沙利铂（Oxaliplatin）和雷替曲塞（Raltitrexed）等。CPT-11是特异性DNA拓扑异构酶I抑制剂，是S期周期特异性药物，在体内组织通过抑制DNA复制所必需的拓扑异构酶I，又到DNA单链损伤，阻断DNA复制而产生细胞毒性。希罗达是一个新型口服氟嘧啶甲氨酸酯，是5-FU的前体药物。雷替曲塞为喹唑啉叶酸盐类似物，直接而特异地抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，导致酸磷酸胸苷减少。另外，新的生物靶向治疗药物包括上皮生长因子受体抑制剂如西妥昔单抗和血管内皮生长因子抑制剂如贝伐单抗具有增强放化疗的治疗效果，提高抗肿瘤效应。西妥昔单抗是目前唯一一个获准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体，贝伐单抗已经被批准用于结肠癌的新辅助化疗。

随着联合化疗方案的进步，一些研究表明，发生远处转移患者的中位生存期已经超过20个月。有些被诊断为无法切除的肝转移患者在化疗后变的可以进行手术切除，其中有约30%拥有长达5年的无病生存期。化疗的方案和强度主要取决于患者年龄、合并症以及肿瘤进展程度。

4.直肠癌新辅助放化疗

4.1直肠癌术前辅助放化疗的指征

直肠癌的早期，主要是I期直肠癌，多数学者认为是没有必要做任何新辅助治疗的。对Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌，建议采取新辅助化疗和盆腔放疗。术前的辅助或称新辅助治疗正在替代手术后的辅助治疗。盆腔的放疗可杀死肿瘤细胞，预防或抑制盆腔淋巴结转移及微小病灶，化疗联合放疗有协同增敏作用，因此新辅助放化疗可使直肠癌肿瘤缩小，降低分期，提高手术切除率或保肛率，对于患者远期预后有重要意义。

4.2新辅助放化疗方案

术前常规放疗多主张采用化疗配合中等剂量放疗，总剂量控制在40～60Gy，分次剂量为1.8-2Gy，连续放疗5周，5次/周。第1周和第5周的放疗过程中持续给予静脉注射5-FU（5-fluorouracil）1000mg/（m2·d），连续5d。研究结果显示，放疗4～6周肿瘤组织的坏死和纤维化既比较明显并有一定的缩小，有利于手术操作和保肛成功。研究表明5-Fu可具有放疗起到增敏作用，放疗也可上调肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性，从而增强5-Fu的作用。

5.直肠癌新辅助治疗的疗效评估

新辅助治疗后要重新分期以计划手术方式，或某些患者可能不需要手术或其他治疗。MRI、CT或EUS是最常用的重新分期手段，评估T分期和淋巴结受累很有效。功能性MRI技术可以测定微循环、血管通透性和组织细胞密度，有助于决定新辅助化疗疗效，利于重新分期。

老年性进展期直肠癌在治疗时，常合并多种疾病。在制定治疗计划时需要多方面评估。评估需要包含多个方面，如功能状态、合并症、用药史、生理状态、社会功能和支持、营养状态。老年直肠癌患者多半有各种并发症，身体储备能力下降，手术耐受力降低。术前分期、个体化治疗方案的制定显得尤为重要。陈国华等对65岁以上老年进展期直肠癌术前新辅助放化疗研究证实，新辅助放化疗可以有效缩小肿瘤，降低肿瘤分期，达到提高保肛率、增加根治性切除率的疗效。

NCCN目前仍推荐直肠癌进行辅助性治疗，但接受了新辅助治疗和复杂的TME手术治疗后，患者的恢复期需要延长，辅助性化疗前需要20周的恢复期。而且新辅助放化疗和TME手术后，辅助化疗的药物剂量需要减低，疗效无明确的研究结果。因此直肠癌患者接受了新辅助放疗或放化疗后是否还要接受辅助性化疗仍有争议。

总之，Ⅲ期患者可以从新辅助治疗中获益，而Ⅱ期患者是否获益尚不清楚。目前大量实验证实T1期和晚期T2期患者可以从新辅助治疗中获益。但对于那些T2肿瘤距离直肠系膜筋膜1mm以上的患者使用新辅助化疗的收益有所怀疑，需要大量的实验研究去论证。