侵袭性光滑念珠菌感染流行病学以及药物敏感性

侯欣　徐英春　赵玉沛

(1.中国医学科学院 北京协和医院检验科 中国医学科学院北京协和医学院研究生院，北京 100730；2.中国医学科学院 北京协和医院基本外科，北京 100730)



·综述·

侵袭性光滑念珠菌感染流行病学以及药物敏感性

侯欣1徐英春1赵玉沛2

(1.中国医学科学院 北京协和医院检验科 中国医学科学院北京协和医学院研究生院，北京 100730；2.中国医学科学院 北京协和医院基本外科，北京 100730)

光滑念珠菌是引起侵袭性念珠菌病的重要病原体，其对唑类药物敏感性低，棘白菌素常常作为高危人群光滑念珠菌侵袭性感染的首选药物。但目前已有对唑类和棘白菌素类药物均耐药的菌株报道，这是临床治疗的难点。光滑念珠菌的分子分型可为院内感染监测、菌株变异情况等提供信息。现就光滑念珠菌病原学、分子流行病学以及药物敏感性做一综述。

光滑念珠菌；流行病学；耐药机制

[Chin J Mycol，2016，11(4):243-247]

侵袭性念珠菌病(invasive candidiasis，IC)严重威胁着人类的生命健康，其病死率高，治疗困难[1]。尽管侵袭性念珠菌病的常见病原体是白念珠菌，但近几年非白念珠菌的比例逐渐升高[2]。光滑念珠菌就是非白念珠菌中最突出的一种。在美国，它是引起念珠菌血症的第2大常见病原体，占真菌血症的1/4到1/3[3]。在中国，光滑念珠菌在念珠菌中占第4位，仅次于白念珠菌、近平滑念珠菌复合体和热带念珠菌[4]。光滑念珠菌对唑类药物，特别是对氟康唑敏感性低，因此临床上棘白菌素是治疗光滑念珠菌感染的一线药物，但其对棘白菌素的耐药率也在增加[5]。了解光滑念珠菌的流行病学，持续监测其耐药情况，对治疗决策、院内感染控制和医院管理十分重要。

1　病原学特征

光滑念珠菌与其他念珠菌不同的一个最基本的特征是单倍体染色体特性所决定的无性繁殖[6]。在分类学中光滑念珠菌归属于Nakaseomyces phylome，在系统发生上则更接近于酿酒酵母，而不是白念珠菌[7]。光滑念珠菌不能形成假菌丝，在体外环境条件下主要以芽生孢子(1～4 μm)的形态存在，比白念珠菌更小。其在沙堡弱培养基上形成光滑、明亮、淡黄色菌落。光滑念珠菌产生的黏附素Epa1使它能够有效地黏附在上皮及内皮细胞表面，从而进一步繁殖并感染宿主。光滑念珠菌可引起口腔黏膜念珠菌病、念珠菌阴道炎和尿路感染，然而其对人类健康最大的威胁是引起免疫抑制和ICU住院患者念珠菌血症及其他侵袭性感染。

2　流行病学

全球真菌监测项目ARTEMIS研究显示1997～2007年光滑念珠菌的构成比占念珠菌的10.2%～11.7%，仅次于白念珠菌，其中拉丁美洲的构成比最低(7.4%)，北美洲的构成比(21.1%)高于其他地区[8]。针对念珠菌血症的全球抗菌药物监测项目SENTRY研究结果显示光滑念珠菌占血流感染念珠菌的18.0%(159/884)，低于白念珠菌和近平滑念珠菌[9]。我国多中心ICU念珠菌感染监测项目China-SCAN研究表明光滑念珠菌构成比为12.9%[10]。我国多中心侵袭性真菌监测项目——中国医院侵袭性真菌监测网(CHIF-NET)2009～2010年研究结果中，光滑念珠菌占酵母菌的11.1%[11]。

光滑念珠菌已成为引起口腔黏膜念珠菌病的重要病原体。既可以与白念珠菌一起引起混合感染，也可单独引起口腔黏膜感染[12]。从艾滋病患者口腔病灶分离出的念珠菌中，光滑念珠菌位居第3(5.6%)，仅次于白念珠菌和都柏林念珠菌。HIV阳性者(5.6%)的分离率高于HIV阴性者(2.1%)[13]。光滑念珠菌是引起尿路念珠菌感染的第2位病原真菌。常见危险因素包括：使用抗生素、留置导尿管、手术、ICU住院和患有泌尿道疾病[14]。

光滑念珠菌的流行情况高度依赖于特定患者的特征。Krcmery等[15]研究显示成人(5.4%～37%)感染率高于儿童(0～6.6%)，新生儿最低(0～2%)；实体瘤和淋巴瘤患者的感染率高于白血病患者。Cohen等[16]的研究表明：年龄大于60岁、近期腹部手术史、ICU住院、7 d内血培养阳性、头孢菌素治疗史、氟康唑治疗史和恶性疾病等都是光滑念珠菌感染的典型危险因素。由于光滑念珠菌常感染恶性肿瘤终末期或ICU患者，因此其引起感染的病死率高。骨髓移植患者和肿瘤患者发生的光滑念珠菌血症的病死率分别高达100%和50%[15]。此外，由于某些光滑念珠菌只在厌氧条件下生长，使得光滑念珠菌的实际血流感染率常常被低估。Hui等[17]研究发现，同时进行有氧和无氧环境下培养，可将光滑念珠菌的检测时间缩短一半，并提高检出率，这对光滑念珠菌早期诊断及针对性治疗具有指导性意义。

3　分子生物学分型

了解光滑念珠菌感染和定植的流行病学需要一种可靠的分型方法判断菌株亲缘性。分子生物学分型技术发展迅速且敏感性较高，已广泛应用于院内感染等研究中，可提供菌株微变异和微进化等信息。现常用的分型技术有以下几种。

脉冲场凝胶电泳(Pulsed-field gel electrophoresis,PFGE)。该法能够分离大片段DNA，已应用于多种念珠菌的分型，其结果可靠、重复性好。Shin等[18]研究表明PFGE可用于单一菌株变异研究，研究分析了血流中连续分离菌株的基因型变异和对唑类药物的敏感性，结果发现光滑念珠菌能够在短时间内发生微小的核型改变和微进化，并由敏感株变为耐药株，这将给临床治疗带来新的挑战。该方法的缺点是仪器昂贵，电泳时间较长，一次能够检测的样本数较少。

限制性内切酶电泳(Restriction enzymatic electrophoresis，REA)是最早用于真菌鉴定和分型的方法之一，1987年由Scherer[19]首次用于白念珠菌的流行病学研究。该方法中菌株DNA经一种或多种特定的限制性内切酶消化后剪切成长度不同的片段，通过琼脂糖凝胶电泳，EB染色后即可观察带型。基因变异导致酶切位点改变使得菌株间带型有差异，可用于院内感染流行病学的研究。但该法敏感性低于PFGE。

DNA随机扩增(Random amplification of DNA，RAPD)广泛应用于真菌流行病学研究，使用大约10 bp长度的随机引物进行扩增，PCR产物经凝胶电泳和EB染色后观察带型，依据整个基因组的随机基因标志物进行基因变异分析。该方法操作简单、省时、价廉，但结果重复性较差[20]。

多位点序列分型(Multilocus sequence typing，MLST)。为了获得更高分辨率的DNA指纹图谱,Dodgson等[21]通过检测6个管家基因进行光滑念珠菌分型，分析了菌株的地理分布并检测基因重组。研究者利用MLST基因结果绘制系统树图，将103株菌分为5个群，结果发现欧洲以Ⅰ群为主，美国以Ⅲ群为主，日本以Ⅳ群为主。表明光滑念珠菌的型别与地理位置有关。Lin等[22]将80株光滑念珠菌进行MLST，发现其分辨力低于PFGE。研究发现同一患者体内可分离出不同型别的光滑念珠菌，可能是多个克隆菌株的感染。该方法能够高效检测菌株种群结构，但不适用于检测院内感染和微进化。光滑念珠菌与白念珠菌相比，其MLST的可变位点百分率较低，因此分辨率也低，可能是其单倍体特征造成的。

Southern印迹杂交。用放射性同位素或生物素标记DNA序列检测同源DNA，Lockhart等[23]研究者采用探针Cg6和Cg12检测光滑念珠菌DNA，并比较这两个探针测量菌株间遗传距离的敏感性和特异性。结果表明Cg6和Cg12都能区分连续分离光滑念珠菌的微进化。Cg6和Cg12含有恒定序列，因此便于大型流行病学研究的系统性分析。在微进化和院内感染分析中优于RAPD和MLST，其缺点是需要放射性探针。

微卫星分型(Microsatellite markers)。微卫星分型是采用荧光标记引物进行PCR然后通过基于测序的毛细管凝胶电泳读取片段长度，微卫星分型是检测具有高度多态性的2～6 bp的短串联重复序列的分型方法。Enache等[24]采用8重PCR将180株光滑念珠菌分为87个型别，其分辨力为0.97。该法简单易行，能够分析大片段DNA，分析研究菌株院内传播和感染源。缺点是荧光标记引物价格较高，毛细管电泳所需仪器昂贵。

综上，由于REA、RAPD方法本身的局限性，现已较少使用。PFGE、Southern印迹杂交操作较复杂，难以得到理想条带。MLST和微卫星分型方法分辨率较高，操作简单，应用广泛。

4　抗真菌药物敏感性

ARTEMIS研究中纸片法药敏实验结果显示，光滑念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率分别是15.7%和10%，10 a间耐药率有所下降，其中59.2%对氟康唑耐药的菌株对伏立康唑也耐药[8]。SENTRY研究结果显示光滑念珠菌对氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净的耐药率分别是2.5%、3.8%、39%、2.5%、1.9%、2.5%和0.6%，均高于白念珠菌[9]。China-SCAN研究表明光滑念珠菌对氟康唑的耐药率为4%(2/50)，无卡泊芬净耐药菌株[10]。CHIF-NET 2009～2010年结果中光滑念珠菌对氟康唑耐药率12.1%，17.8%是伏立康唑非野生型[11]。CHIF-NET 2010～2012年对4种非白念珠菌(热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)流行病学的1项研究显示光滑念珠菌占非白念珠菌的24.3%，对氟康唑耐药率为14.3%，12%是伏立康唑非野生型，与前两年相比，变化不大。光滑念珠菌对唑类药物的耐药率高于热带念珠菌和近平滑念珠菌，未发现对米卡芬净和卡泊芬净耐药的菌株[4]。

光滑念珠菌对所有唑类药物敏感性低，最新全球监测数据显示它对唑类药物的敏感性远低于白念珠菌，可能与cdr外排泵基因的表达有关[25]。多项研究表明氟康唑对光滑念珠菌的治疗效果不佳，因此目前治疗光滑念珠菌引起的菌血症并不建议使用氟康唑。

2009年美国感染性疾病协会(IDSA)指南推荐使用棘白菌素作为高危人群光滑念珠菌菌血症和侵袭性念珠菌病治疗的首选药物，两性霉素B可作为深部组织感染的治疗药物[26]。然而，近年来已发现一些基因突变，如fks1和fks2可导致光滑念珠菌对棘白菌素类药物耐药,进而影响临床治疗效果。美国一项连续3 a的光滑念珠菌菌血症多变量Logistic回归分析研究显示fks突变的唯一独立预测因素是棘白菌素暴露史。因此，有观点认为fks突变是棘白菌素治疗或预防用药引起，而不是fks突变克隆的传播。该研究还表明肠胃失调和棘白菌素暴露史是棘白菌素治疗失败的独立危险因素[27]。

随着棘白菌素类药物的广泛使用，光滑念珠菌的耐药率在不断增高，而且出现多重耐药菌株。在Alexander等[5]于2001～2010年对293例光滑念珠菌引起念珠菌血症的回顾性研究中，棘白菌素的耐药率从5%上升到12%，氟康唑的耐药率从18%上升到30%，其中14%的菌株对至少一种棘白菌素耐药。Pfaller等[28]检测1 669株引起血流感染的光滑念珠菌的耐药性，结果发现9.7%对氟康唑耐药，98.8%对伏立康唑不敏感，对阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净的耐药率分别为：9.3%，9.3%和8%，其中18株对氟康唑耐药的菌株对至少一种棘白菌素类药物耐药，且均有fks1或fks2突变。多项数据分析表明光滑念珠菌棘白菌素的耐药率升高，多重耐药的光滑念珠菌的检出率也在逐渐增加，这将给临床治疗带来巨大挑战，应注意监测光滑念珠菌的耐药情况。目前我国还没有棘白菌素耐药的菌株报道，但随着棘白菌素等抗真菌药物使用量的增加，仍不能放松警惕，需密切关注耐药率的改变。

根据美国临床实验室标准化委员会(CLSI)2012年12月颁布的CLSI M27-S4文件针对不同念珠菌特征建立的种特异性折点，欧洲临床微生物及感染病学会(EUCAST)建立的临床折点和最新文献报道[4]的流行病学折点(ECV)对光滑念珠菌药敏折点进行了汇总(见表1)。EUCAST折点与CLSI折点相比，整体对敏感菌株的判断标准更加严格。判断标准不同，对研究不同时间段菌株耐药性数据的纵向比较以及与国际同期其他地区耐药性横向比较时会产生一定的影响。

表1光滑念珠菌对常见抗真菌药物敏感性测定CLSI折点、EUCAST折点和流行病学折点比较

Tab.1Breakpoints and epidemiologic cutoff values of Candida glabrata to commonly used antifungal against in CLSI and EUCAST documents

抗菌药物CLSIEUCASTECVaSS-DD/IRSRWTnon-WT纸片法b(mm)氟康唑(25μg)≥15≤14----伏立康唑(1μg)IEIEIE----卡泊芬净(5μg)≥2018～19≤17----米卡芬净(10μg)≥2826～27≤25----稀释法(μg/mL)氟康唑-≤32≥64≤0.002>32--伏立康唑IEIEIEIEIE≤0.5>0.5伊曲康唑-----≤2>2泊沙康唑-----≤2>2卡泊芬净≤0.120.25≥0.5----米卡芬净≤0.060.12≥0.25≤0.03>0.03--阿尼芬净≤0.120.25≥0.5≤0.06>0.06--两性霉素B---≤1>1≤2>25-氟胞嘧啶-----≤0.5>0.5

注：S.敏感，SDD.剂量依赖性敏感，I.中介，R.耐药，IE.数据不足，WT.野生型，non-WT.非野生型；a.流行病学折点根据最新文献整理[4]，b.纸片法折点根据最新文献整理[29-30]

5　治疗方案及疗效

多项研究调查显示侵袭性光滑念珠菌感染患者的病死率较高，Lortholary等[31]的研究结果表明光滑念珠菌引起念珠菌血症的病死率为50%。IDSA指南推荐使用棘白菌素作为高危人群光滑念珠菌侵袭性感染的首选药物[26]。Andes等[32]研究者证实中心静脉导管移除、早期使用棘白菌素治疗侵袭性光滑念珠菌感染，能够提高治愈率。Eschenaue等[33]进行的1项回顾性队列研究比较棘白菌素和氟康唑治疗光滑念珠菌菌血症的预后情况，Logistic回归分析表明两组患者总的病死率无差别。Ruhnke等[34]的1项多中心回顾性研究表明阿尼芬净治疗光滑念珠菌和白念珠菌侵袭性感染的ICU患者时，其微生物学和临床应答率无明显差异。在与白念珠菌感染进行的1项病例对照研究中，白念珠菌往往采用足量的氟康唑治疗，而光滑念珠菌感染常常使用棘白菌素治疗，两者的病死率无差异，均在40%以上[35]。Klevay等[36]进行的1项光滑念珠菌血流感染的研究表明，72%光滑念珠菌感染患者接受了合理有效的抗真菌治疗，包括棘白菌素和大剂量的氟康唑。研究发现延迟开始治疗的时间会提高病死率，预防用药和连续7 d合理治疗可明显降低病死率。

6　结　　语

光滑念珠菌是引起念珠菌血症等侵袭性念珠菌病的重要病原体，具有独特的生物学特征，包括单倍体、无假菌丝、兼性厌氧生长、对唑类药物敏感性低。在治疗时需注意该菌已出现对唑类和棘白菌素类药物交叉耐药的菌株，且有升高趋势，其引起的深部感染病死率高，预后差，持续监测其耐药情况十分必要。此外，光滑念珠菌可能导致院内播散而且耐药率高，因此使用分子生物学分型方法进行同源性分析，对判断是否是同一克隆菌株引起的院内传播，选择抗菌药物，制定治疗方案和院感控制都具有重要意义。

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[本文编辑]王飞

Candida glabrata:review of epidemiology and antifungal susceptibility

HOU Xin1,XU Ying-chun1,ZHAO Yu-pei2

(1.Department of Clinical Laboratory,Peking Union Medical College Hospital,Graduate School of Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China；2.Department of General Surgery,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Graduate School of Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China)

Candida glabrata is a pathogenic yeast and the one of the most frequent causative agent of invasive candidiasis.The difficulties arise from its high resistance to azole antifungals.So echinocandins are often used as first-line therapy for C.glabrata invasive infection.However,reports of C.glabrata resistant to both azoles and the echinocandins are of concern.Molecular typing of C.glabrata could provide information on nosocomial transmission and strain variation.Thus,this review intends to present an excerpt of the biology,epidemiology,molecular typing and antifungal susceptibility carried out up to the present.

Candida glabrata;epidemiology；molecular typing;antifungal susceptibility

卫生公益性行业科研专项(201402001)

侯欣，女(汉族)，博士研究生在读.E-mail:houxinyffs@163.com

徐英春,E-mail:xycpumch@139.com

R 519.3

A

1673-3827(2016)11-0243-05

2015-12-31