逆转录病毒致小反刍动物呼吸系统肿瘤研究进展

吕永智

(重庆三峡职业学院，重庆 404155)



逆转录病毒致小反刍动物呼吸系统肿瘤研究进展

吕永智

(重庆三峡职业学院，重庆 404155)

逆转录病毒可以诱导动物产生各种类型的肿瘤，其中，绵羊肺腺瘤病毒(OPAV)和地方性鼻肿瘤病毒(ENTV)可以分别诱发产生羊肺腺癌和鼻腺癌。在自然感染动物淋巴组织中，单核细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和肺泡巨噬细胞中可以检测到病毒核酸，并可以诱发肺深部组织肿瘤，影响上皮细胞。论文针对细胞嗜性和组织特异性、诱导肿瘤的分子机制进行论述，指出小反刍动物传染性呼吸道肿瘤的研究不仅对该病的防治、减少经济损失具有重要意义，而且对人类传染性呼吸道肿瘤的研究也具有借鉴意义。

小反刍动物；呼吸道肿瘤；绵羊肺腺瘤病毒；地方性鼻肿瘤病毒

早在1894年，就报道了病毒感染和癌症之间的关联性,当时，南非的绵羊患一种传染性的肺部疾病，这个疾病被命名为绵羊肺腺瘤病(Ovine pulmonary adenocarcinoma,OPA)，动物表现为呼吸困难的症状[1]。随后，世界各地从欧洲到中国均有该病的报告。20世纪70年代， Martin等通过病毒颗粒接种诱导肿瘤的试验研究，证实了绵羊肺腺瘤病毒(Ovine pulmonary adenocarcinoma virus,OPAV)感染与癌症之间的关联[2]。1909年，Rous P等[3-4]通过无细胞提取物注射鸡从而成功地复制肿瘤，证明了病毒和肿瘤之间的关系。Rous及其他开拓者在20世纪初开始了逆转录病毒领域的研究，为接下来的几十年研究奠定了重要基础，并迈出了病毒学研究重要的一步,具有里程碑式的重要意义。

1　逆转录病毒与肿瘤病变

从人类到鱼的各种物种中，存在着可以致癌的逆转录病毒，这种病毒可以诱导各种类型的肿瘤，如淋巴瘤或白血病，以及在肺或在小鼠乳腺中的肿瘤[5]。常见逆转录病毒在动物中诱导的肿瘤见表1。

表1　常见诱导动物肿瘤的逆转录病毒

2　流行特点

绵羊肺腺瘤病毒和地方性鼻肿瘤病毒(同称鼻肿瘤病毒)分别诱发肺腺癌和鼻腺癌。早在1934年，就报道了呼吸道传播，当未受感染和受感染的动物被放在一起的时候，成年绵羊可以被感染[6]。除了成年动物可以通过呼吸感染病毒粒子之外，绵羊肺腺瘤病毒可以在生命早期感染动物，即在出生时就可以检测到病毒，此项发现证实了病毒在宫内传染给了胎儿[6]。在羊初乳中可以检测到绵羊肺腺瘤病毒，该病毒可以通过初乳和牛奶传播给新生儿[7]。自然受感染动物的潜伏期可以从几个月到4年，可根据不同感染类型而异，试验接种后的潜伏期短，自发感染和幼龄动物的感染潜伏期长[8]。在临床条件下，幼龄动物肿瘤病变发展迅速，对病毒的敏感性增加[6]。羊可以混合感染绵肺腺瘤病病毒和地方性鼻肿瘤病毒，Ortin A等[9]报道了在自然感染的绵羊病例中，地方性鼻肿瘤和绵羊肺腺瘤病病毒混合感染。

地方性鼻肿瘤病毒的感染缺乏特异性体液免疫反应[10]，该病毒可以引起绵羊和山羊鼻甲上皮细胞转化，以绵羊和山羊鼻腔黏膜腺体上生长肿瘤为典型病理变化，可见肿瘤物自筛骨迷路黏膜向上生长，呈菜花状[11]。肺腺瘤逆转录病毒引起肺上皮细胞即Ⅱ型肺泡上皮细胞的转化。通过完全序列比对，地方性鼻内肿瘤和绵羊肺腺瘤病毒密切相关，但是它们是不同的病毒[12]。通过与反转录病毒颗粒相关联的鼻腔病变的复制，证实了地方性鼻肿瘤病毒与鼻肿瘤之间的因果关系[13]。

3　细胞嗜性和组织特异性

在自然感染动物的淋巴组织中，单核细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和肺泡巨噬细胞中可以检测到病毒核酸。先有淋巴细胞的感染，再是肿瘤的发生和发展。在受感染的动物，肿瘤完全发生在肺深部组织，影响上皮细胞，即肺泡上皮Ⅱ型细胞和细支气管细胞[14-15]。科学研究表明,在离体条件下，肿瘤来源的肺泡上皮Ⅱ型细胞中含有病毒基因组[16]。研究发现，在无症状绵羊骨髓中检测到了感染绵羊肺腺瘤病毒的细胞，但是数量非常少[17]。

4　诱导肿瘤的分子机制

众所周知，病毒复制周期的第1步是特定的表面糖蛋白与细胞膜受体间的相互作用，这是宿主范围和潜在诱导病变的确定因素。绵羊肺腺瘤病毒和羊鼻肿瘤病毒通过透明质酸葡糖胺酶2(HYAL-2)与哺乳动物细胞发生相互作用[18]。HYAL-2在癌症的晚期阶段过度表达[19]。绵羊肺腺瘤病毒介导融合需要低pH的环境[20]。虽然绵羊肺腺瘤病毒和羊鼻肿瘤病毒在附着和进入细胞时共享相同的细胞受体，但两者进入细胞的过程不同，地方性鼻肿瘤病毒的融合性比绵羊肺腺瘤病病毒低得多，它需要一个非常酸性的pH环境来进行融合激活和细胞进入[21]。由于HYAL-2受体无处不在，因此，绵羊肺腺瘤病毒和鼻肿瘤病毒能够进入不同的细胞类型。然而，它们的主动复制仅限于鼻腔和肺实质上皮细胞，它们不只是受与受体的相互作用限制。

根据病毒诱导肿瘤方式可以识别急性和非急性转化病毒。急性转化逆转录病毒具有复制缺陷和快速诱导肿瘤的特征，它们携带病毒癌基因，与正常细胞基因捕获的形式相对应，或原癌基因作为细胞增殖的正调控因子。非急性逆转录病毒具有复制能力，它们通过在原癌基因附近的整合来诱导异常激活，促进肿瘤的发生。OPAV的env基因是一个癌基因，主要编码囊膜蛋白(OPAV-Env),包括表面蛋白和穿膜蛋白2个亚基[22]。其单独表达可以诱导转化NIH 3T3 细胞，且OPAV Env 在体内也被证实具有致癌能力[23]。新疆绵羊肺腺瘤病毒的全基因组序列TM区的氨基酸序列中具有ex OPAV特有的致病性“YXXM”序列，说明此基因序列具有致瘤作用[24]。

病毒可以通过病毒蛋白诱导细胞的转化，包囊的致癌特性在绵羊和小鼠中已有报道[25-26]。亚细胞定位表明exOPAV囊膜蛋白主要分布于细胞膜，可引起NIH3T3细胞发生恶性转化[27]。肺腺瘤病病毒可以通过615个氨基酸的多聚蛋白锚定到细胞膜，这个表面糖蛋白在病毒表面表达，在病毒感染的过程中与细胞受体相互作用。对OPAV NM株囊膜蛋白(ENV)的结构研究表明,α螺旋和β折叠所占比例相对较多，也具有多处转角及无规则卷曲[28]。科学研究发现锌指蛋白111(Zfp111)在细胞中与Env相互作用，从而参与细胞的转化，绵羊肺腺瘤病毒囊膜Zfp111可以实现共表达，Env-Zfp111相互作用可能引起转录方面的改变[29]。同样，地方性鼻肿瘤病毒能够转化成纤维细胞和上皮细胞，并能诱发小鼠肺肿瘤[30]。其表面亚基可能通过与HYAL-2的相互作用在细胞转化中发挥重要作用[31-32]。

绵羊肺腺瘤病毒的跨膜糖蛋白包含YXXM序列，这个序列具有潜在的与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)结合的特性[33]。PI3K/Akt/mTOR通路与绵羊肺腺瘤病毒、鼻肿瘤病毒诱导转化各种细胞系有关，这条信号通路是在生理和病理情况下细胞生长和存活的关键，这条信号通路可以被多种因素激活，如激素、生长因子或突变的酪氨酸激酶途径[34]。PI3K/Akt通路的激活可以干扰控制细胞生长和存活，从而导致细胞的生长优势。在绵羊肺腺瘤病毒载体的转化细胞中，可以通过Akt /蛋白激酶B即PI3K下游的激酶的磷酸化的来起到激活作用[35]。Akt在来自肿瘤的Ⅱ型肺泡上皮细胞的活化比较低，这些原代细胞对表皮生长因子即对PI3K/Akt/mTOR信号通路的活化剂的刺激不敏感，这意味着这一途径在感染绵羊肺腺瘤病毒原代细胞中出现反常[35]。与大多数的癌症一样，羊肺肿瘤和来自肿瘤的肺泡上皮Ⅱ型细胞均表现出高水平的端粒酶活性。

Ras/MEK/MAPK信号通路也与绵羊肺腺瘤病毒细胞系的转化有关[36]。被激活MAPKs可以被转运进入细胞核，进行磷酸化和激活转录因子，从而引起细胞增殖，细胞分化和凋亡的基因的激活。这条途径已被证实在绵羊肺腺瘤病毒转化的某些细胞系中是重要的转变[36-37]。RALBP1是Ras通路中的一种细胞蛋白，可以与OPAV包囊相互作用，研究表明包膜糖蛋白(Env)具有致癌特性，其表达足以诱导体外细胞转化成肺腺癌，在哺乳动物细胞中二者可以形成RALBP1/Env复合物[35]。通过利用siRNA技术证实了RALBP1参与诱导细胞转化和在mTOR信号通路的调节作用[35]。

除此之外，在体外细胞培养试验中，绵羊肺腺瘤病毒可以激活很多蛋白，这些蛋白可以通过信号通路控制细胞的生长和命运。所涉及的蛋白质似乎是依赖于细胞的类型和起源，这也证实了这种机制在控制病毒感染的靶细胞，如肺泡上皮Ⅱ型细胞[38]。品种的差异表明，宿主的遗传成分可能影响OPA的发病机制，对latxa乳品羊的遗传关联研究，候选基因包括细胞因子和受体和先天免疫基因，几个候选基因与OPA的抗性或易感性显著相关，即CCR5和MX1[39]。山羊和绵羊肺脏、皮肤、血液基因组中均存在甲基化和非甲基化的内源性肺腺瘤病毒启动子[40]。研究发现，在鼻肿瘤组织中存在着C-myc、CEBPA甲基化异常，GADD45β和THBS1基因、DNMT1、C-MYC和CEBPA的表达上调，p53和thbsi表达下调[41]。在绵羊肺腺瘤病毒感染的病羊肺脏组织中， kras基因第1外显子检测出突变，核苷酸突变为点为35G→T，编码的氨基酸位于第12密码子为12G→V[42]。鼻内腺瘤组织中DNMT3b基因甲基化可以引起肿瘤相关基因失活或激活，从而促进肿瘤的发生[43]。

5　小结与展望

5.1兽医学意义

绵羊肺腺瘤病毒和鼻肿瘤病毒可以诱导动物产生肿瘤，是影响动物健康的重要因素，绵羊肺腺瘤给许多养羊国家造成经济和福利问题，但是目前没有有效的疫苗或治疗方法[39]。尽管对OPA的病原体进行了的比较深入的研究，病毒的致瘤作用在细胞系已进行了很大程度的研究，但其诱导体内肿瘤的起始反应有待进一步阐明。根据已发表地方性鼻内肿瘤病毒(ENTV)SC毒株的序列建立的RT-PCR检测技术，可用于山羊ENTV临床诊断和实验室研究[44]。OPA的诊断还需要发展病理技术、免疫组化等[45]。随着科学的发展，进一步阐明病毒的生物学特性，免疫机理等有可能成为未来研究的热点，从而为该病疫苗的研制及防控等提供重要参考。另一方面，感染的动物肺模型的发展是一种重要的研究工具，对未来的研究具有重要意义，应该引起科技工作者足够的重视。

5.2医学意义

在世界范围内，肺癌是导致人类癌症死亡的主要原因，每年大约有150万人死亡，只有很少的动物模型可用于其研究，尽管新靶点药物研究取得了一定进展，但不到15%的肺癌患者可以实现5年存活。有报告指出绵羊肺腺瘤病病毒或地方性鼻肿瘤病毒与人体细胞可能存在相互作用。通过对肺进行免疫组化染色使用特定的抗绵羊肺腺瘤病毒抗体，可以在人类鳞屑表达腺癌以及其他类型的肺腺癌表达[46-47]。在Sardinian鳞屑状腺癌患者和在非洲癌症患者的血液中中检测到了OPAV基因组[47-48]。关于绵羊肺腺瘤病毒或地方性鼻肿瘤病毒或相关的逆转录病毒与人类鳞屑的腺癌之间可能的联系还没有确凿的答案。促使我们进一步对特定的人口进行深入的流行病学研究，比如居住在绵羊肺腺瘤病毒或地方性鼻肿瘤病毒流行区的人群，以及与小反刍动物经常接触的人群。它们与人类癌症的潜在联系应该得到深入的研究，对肺腺瘤的进一步研究可能会打开治疗鳞腺癌新的方法。对绵羊肺腺瘤病毒和鼻肿瘤病毒的深入研究也许可以帮助我们在癌症生物学领域有新的发现。

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Progress on Respiratory System Tumours Induced by Retroviruses in Small Ruminants

LÜ Yong-zhi

(Chongqing Three Gorges Vocation College,Chongqing, 404155,China)

Retroviruses can induce animals to produce various types of tumors.Ovine pulmonary adenocarcinoma virus (OPAV) and enzootic nasal tumour virus (ENTV) can respectively induce ovine pulmonary adenocarcinoma and nasal adenocarcinoma.Viral nucleic acids were detected in the lymphoid tissues of naturally infected animals,mononuclear cells,B lymphocytes,T lymphocytes and alveolar macrophages.OPAV and ENTV can induce deep tissue tumor of the lung,so affect epithelial cells.In this paper, the cell tropism,tissue specificity and the molecular mechanism of inducing tumor were discussed. The research on the infectious respiratory tumors of small ruminants is not only important for the prevention and treatment of the disease,reducing the economic loss, but also has the reference significance to the research of human infectious respiratory tumors.

small ruminant animal;respiratory tumour;Ovine pulmonary adenocarcinoma virus;Enzootic nasal tumour virus

2016-02-24

重庆市教委科技项目(KJ1503406);重庆三峡职业学院教学团队建设项目(JXTD201303);重庆三峡职业学院精品课程建设项目(JPKC2013017)

吕永智(1978-)，男，重庆綦江人,副教授，硕士,主要从事分子病理与药物干预研究。

S857.4;S852.659.3

A

1007-5038(2016)08-0082-05