融合中医理论的中药抗流感研究思路探讨※

黄婉怡　王新华

（1　广州医科大学附属第一医院中医科，广州　510120；2　广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室，广州　510120）

融合中医理论的中药抗流感研究思路探讨※

黄婉怡1王新华2*

（1广州医科大学附属第一医院中医科，广州510120；2广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室，广州510120）

近10余年，单味中药抗流感研究取得较大进展，发现中药抗流感具有多成分（黄酮类、挥发油类、多糖类、生物碱类、有机酸类、鞣质、多糖和单糖等）、多机制（直接抑制或杀灭病毒，调节炎症和免疫反应，改善流感相关症状等）作用特点。但是，尚缺乏与传统中医理论的深度融合，中药抗病毒的独特性与优越性难以充分展现。据此，提出了单味中药抗流感研究的思路探索，包括重视中药药性理论、尊重中医药作用特点等。

中医基础理论；抗流感；思路探讨；疫疠；中药化学

中医药在防治流感方面有着完整的理论体系和丰富的临床经验，我国早在20世纪70年代就开展中草药抗流感研究，已有多种药物得到较为深入的研究。近几十年，中医药抗流感研究取得了巨大的进展，从基础到临床，涵盖了化学研究、药理机制以及循证医学理念指导下的临床研究。中药抗流感“多靶点作用”、“整体调节、提高免疫”的独特优势不仅彰显于临床，也已逐步得到现代药理验证。从中草药中开发新型抗流感药物，既有利于中医与西医优势互补，也能为化解化学药物的耐药性和副作用问题提供了新选择。

1　抗流感中药的成分与作用机制研究进展

目前的抗流感中医药研究包括对中药复方和单味中药研究，由于中药复方成分复杂，对其药效成分及作用机制的研究相当困难，中药现代研究更倾向于选择单味药。目前，金银花、连翘、大青叶、板蓝根、鱼腥草、野菊花、黄芩、黄连、柴胡、黄柏、甘草等几十种单味中药及其部分成分，在体内或体外实验被验证具有确切的抗流感药效。

1.1具有抗流感药效的中药化学成分 从其效成分分布来看，从中药中发现的抗流感成分相当多元化，遍及黄酮类、挥发油类、多糖类、生物碱类、有机酸类、鞣质、多糖和单糖等（总结见表1），其中，涉及黄酮类化合物和挥发油成分的中药品种尤为丰富。

表1　中药抗流感化学成分的主要分类

1.2中药成分的抗流感作用机制 中医治疗流感着眼点并不仅仅在于病原体本身，更多的还在于病原体作用于机体后所产生的各种反应的综合表现，既包括病毒侵入的直接损伤和炎性反应，也包括机体的抗病毒免疫反应。目前，对于抗流感中药的研究也不仅停留在对病毒的直接作用。归纳而言，中药抗流感分成的机制研究主要包括对病毒的直接作用、调节炎症和免疫反应以及改善流感症状等方面。

1.2.1对病毒的直接作用（1）对病毒的直接杀灭作用，例如板蓝根提取液对甲型H1N1病毒［9］、金银花提取液对禽流感AIV［10］；（2）阻止病毒对细胞的吸附和穿入，如板蓝根多糖［11］、黄芪A6组分［12］等；（3）抑制病毒的复制和增殖，如黄芩苷［13］抑制流感病毒神经氨酸酶（NA）活性，黄芩总黄酮［14］、鱼腥草油［15］、连翘苷［16］、黄芩醇提液［17］、板蓝根凝集素［18］等抑制流感病毒核蛋白（NP）表达。

1.2.2调节炎症和免疫反应（1）调节炎症反应，减轻免疫性炎症损失，黄芩、金银花、连翘、板蓝根等多种中药能抑制流感病毒引起的炎症反应，如汉黄芩素影响流感病毒感染肺泡巨噬细胞NF-κB核转位及表达［19］，抑制了流感病毒感染细胞的TNF-α、MCP-1的转录和表达，降低PGE2、PLA2、LTB4和MDA活性，减少NO和iNOS产生并增强SOD活性，具有抗炎作用［20］；黄芩和板蓝根水提物能降低流感小鼠肺匀浆TNF-α、IL-6、IL-1，提高IL-10、IFN-γ［21］，减轻小鼠肺部炎症性损失。（2）提高机体抗病毒免疫机能，如柴胡［22］、鱼腥草［23］、金银花［24］等促进脾增殖和免疫细胞产生、促进免疫细胞吞噬等作用，还有补益类中药如人参、黄芪等，人参皂甙能促进巨噬细胞吞噬、黄芪多糖能提高淋巴细胞增殖反应、诱导产生干扰素［25］。

1.2.3改善流感相关症状 不少中药，如柴胡、金银花、连翘、板蓝根等，还具有退热、抗炎、镇痛等药效，这些药效作用虽然不是直接与流感病毒相关，但能改善流感疾病过程中出现的发热、头痛、肌肉疼痛等症状，并能防治由于过度炎症反应带来的并发症。

借助现代化学分离分析及药理学实验技术，大量来源于中药的抗流感化学成分陆续被分离和鉴定，这些药效成分部分可以通过作用于流感病毒生命周期不同阶段而直接抑制病毒，部分还可通过多种途径调节机体炎症反应、提高机体免疫从而改善流感症状、防治并发症。总体而言，从现代研究的角度，抗流感单味中药呈现出成分多元化、作用多靶点的整体特点。

2　单味中药抗流感研究的思考

目前，包括抗病毒中药在内的中药现代研究，大多只是简单的将中药视为“有效成分”的天然载体，中医理论的融入尚不足，中药抗病毒的独特性与优越性难以充分展现。现有的中药抗病毒研究仍存在很大的发展空间。

2.1重视中药药性理论 中药以天然药物为主，但中药不同于一般的天然药物，只有在中医药理论指导下应用的药物才是真正意义上的“中药”。如果仅仅用天然药物的现代研究策略来研究单味中药，不仅面临大海捞针的庞大工作量，还因为失去了中医药理论的支撑，甚至已算不上真正意义上的“中药”研究。

早在东汉时期，中药理论架构已经基本形成，《神农本草经》（现存最早的中药学专著）阐述了“四气”、“五味”、“七情”、“君臣佐使”等大部分沿用至今的中药学理论和配伍规则。受宋儒理学影响，宋代中药药理探讨之风大兴，寇宗奭《本草衍义》用药性理论解释药效，宋徽宗赵佶《圣济经》专设有“药理篇”。传统中医的“药性”、“药理”是用阴阳、五行、藏象等抽象思维、从整体角度阐述中药的作用机理。从思想内核到技术手段，中药理论与现代药物研究之间的差异不可以道里计，要在其中找到融通，是难点，更是突破点。

回顾近年的抗流感中药研究，主要是集中在验证抗流感药效和筛选药效成分的研究上，对中药药性未能给予足够的重视。桂枝、荆芥、薄荷、柴胡、牛蒡子、连翘、金银花、黄芩、板蓝根、鱼腥草、贯众等中药均有报道具有体内和/或体外抗流感药效，但从中药性能及功效的角度，这些中药相差迥异。从“四气”上看，桂枝性温、荆芥性平（偏温），其余则性寒或凉；从“五味”上看，桂枝味辛、甘，柴胡与牛蒡子味苦、辛，荆芥、薄荷和鱼腥草味辛，黄芩、连翘、板蓝根味苦，金银花味甘；从“功效”上看，桂枝和荆芥辛温解表，薄荷、柴胡和牛蒡子辛凉解表，黄芩清热燥湿解毒，连翘、金银花、板蓝根和鱼腥草均以清热解毒为主要功效。不同的性味是否提示不同种类的药效物质，或是不同靶点的作用机制？即使是类似的药效部位，例如桂枝、荆芥、金银花、鱼腥草都被证实其挥发油具有抗流感药效，同样是挥发油，但来源于性味功效不同的中药，其背后又有怎样的现代科学内涵？传统中医药理论为抗流感中药的现代研究带来太丰富的研究假想和空间。

中药的“性味”是药物固有属性之一，必然有一定的物质基础 （药物成分），并通过对机体的潜在作用（功效或活性）而表现出来。可见，中药性味理论可作为中医药抗流感研究的重要线索。各种中药在流感治疗的药效物质及作用机制上存在一定的差异，而中药性味可能为这些差异的内在规律提供研究线索。

2.2尊重中医药作用特点 近年的抗病毒中药药理研究极活跃，研究重点主要集中于单味中药，注重从中药筛选有效成分或有效部位，进而探讨其药效的作用机理。所用的研究方法始终是以现代医学理论体系为基础，因而，研究结果往往难以真正体现中药作用规律，用现代科技术语阐述中药传统功效往往也只能描绘其一鳞半爪、难得全貌。

中药作用的复杂性是多层面的。第一，中药化学成分相当复杂，一味中药可能有数十种甚至上百种成分，还可能存在大量未知化学成分，而随着对“生物活性”认识的不断更新，“有效成分”与“无效成分”是相对的。第二、成分与作用之间不是“一对一”关系，某几种成分有着共同作用、或者单一成分有着多个作用靶点的复杂关系普遍存在，由此也弥补了中药针对单靶点作用不强的不足。第三，药物作用发挥存在不确定性，中医很早就认识到用药“有故无殒，亦无殒”（《素问·六元正纪大论》）、“有病则病受之”（明·张景岳）的特点。药物进入机体后，是哪些成分起作用、以哪种机制起作用、成分是起毒性作用还是治疗作用、是否由代谢产物发挥作用……此中种种都可能因机体特定状态的差异而改变。中药作用的发挥是“药物对机体作用”和“机体对药物反应”的综合表现，可以视为“药物”与“机体”相互作用的动态过程。这正是中医用药上强调的“辨证”，是现有现代药物研究方法尚不足以充分解释的。

在抗流感中药研究中，中药总提物常被确定具有一定的抗流感病毒药效，然而，许多中药面临着化学成分药效不显著、药理机制不清晰的困境，常常陷入“成分越分越细，疗效越来越差”的尴尬局面，大量工作只能停留“做科研”上，难以实现向临床的转化。中药抗流感，是药物、流感病毒和人体三个复杂体系之间的作用过程，中医药抗流感研究要取得新的突破，尤其是要取得富有中医内涵的现代研究成果，不仅仅需要技术手段的革新，更需要研究策略上的调整，需要充分尊重中医药的作用特点和规律。

2.2.1药效评价不宜只锁定“直接抗病毒” 中西医在流感治疗上的认识相差迥异。西医始终以抗病毒治疗为目标，对机体炎症反应和免疫功能的调节基本没有针对性的治疗，也没有提到治疗策略上。

中医药抗流感有其独特优势，包括多靶点作用、整体调节、提高免疫等等。目前的抗流感中药药效成分筛选，大多仍参照化学药物研究，以直接抗病毒作用作为主要评价。较为常见的研究思路是“筛选成分/部位—确定药效—探讨机制”，即确定某个中药具有抗流感药效之后，从中分离主要组分或化学成分，逐一进行直接抗病毒药效筛选，筛选出的有效成分再进一步做药效机制研究。这种评价体系虽然能较好的与现代医药研究接轨，但是也存在不足。首先，可能与某些重要活性成分失之交臂，中药成分多元化，某些成分可能具有抗炎、调节机体免疫等作用，或者其药效并非直接与流感疾病相关，而是能够改善发热、疼痛等临床症状，这些作用也同样是流感治疗中的重要环节；其次，中药成分针对某个单一靶点的作用强度往往不如化学药物，照搬化学药物药效评价指标，则可能对中药的综合作用效果评价有所偏颇。

2.2.2重视多成分、多靶点及其整体协同效应 随着现代化学分离和分析技术的飞速发展，大量传统中药的抗流感化学成分被陆续分离和鉴定。然而，发现“有效成分”并非抗流感中药研究的唯一目标。一味中药就是一个“小复方”，中药的独特性和优越性不仅在于“多成分、多靶点”，更在于多成分、多靶点之间的整体作用——可能通过相互补充的、相互促进的、或者相反相成的作用形式产生协同效应，需要找到这些成分及其作用之间的内在联系。

随着信息技术的飞速发展，和多学科交融的逐渐深入，中药抗病毒多成分、多靶点作用机制研究出现了新的策略和手段。一项关于石荠芋抗流感药效物质多靶向作用的研究［26］，正是借助基于计算机辅助药物设计（CADD）技术，综合应用分子对接、药效团模型及虚拟筛选方法，证实了石荠芋多种化学成分与流感病毒蛋白靶点及炎症相关蛋白靶点之间具有不同程度的匹配，即具有一定的结合和抑制效应。

将来的研究，可以在透彻研究中药效应物质基础的前提下，明确其针对病原体或机体的的具体作用靶点，通过探索各有效成分的构效关系及系统作用机制，阐述抗病毒中药多成分、多靶点的整体作用效应。利用中药多成分、多靶点的特点，发展出单味药多种成分之间的联合用药，完全有可能成为中药抗流感病毒研究的新领域。

“中药抗流感研究”是一个内涵广阔的中西医结合命题，“中药”是意味着研究的立足点不能背离传统中医理论，“流感”是现代医学概念，提示需要应用现代医学知识和科技手段。中药抗流感研究并不仅是“抗流感中药的研究”，还应该包含更广的研究范畴，其研究内容除了中药对流感病毒的杀灭或抑制作用，还应包括中药改善被流感病毒破坏和干扰的生理状态、形成不利于流感病毒复制的内环境；其研究结果除了验证和发现具有抗流感作用的中药或其提取物，还应能够指导中医临床实践、推动中医学术发展。因此，亟待探寻崭新的视角和策略，实现传统中医药理论与现代药物研究技术的深度融合，从而获得药效良好、作用全面的中药抗流感新药，发挥传统中医中药在流感防治上的独特优势并探索传统中医药理论的现代科学内涵。

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Discussion on the Idea of Chinese Medicine Amti Infulenza Study based on TCM Theory

HUANG Wanyi1，WANG Xinhua2*
（1.Department of TCM，The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510120，China；2.State Key Laboratory of Respiratory Diseases，The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510120，China）

Nearly 10 years，study of single Chinese medicine has achieved considerable progress.Anti-virus Chinese medicine contains a lot of effective constituents，and multi-target anti influenza pharmacology mechanism is partly testified.TCM theory，which was supposed to be guiding principle of Chinese medicine research，has guiding significance for TCM anti-influenza study，and should be given more attention in future work.Some ideas here may be constructive，such as the importance of traditional Chinese medicine theory，respect for the role of traditional Chinese medicine.

basic theory of traditional Chinese medicine；anti influenza；idea discussion；pestilence；chemistry of Chinese materia medica

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.13.019

1672-2779（2016）-13-0043-04

广东省教育厅:广东省普通高校工程技术研究（开发）中心:中药抗病毒评价及新药研究中心（No:GCZX-A1408）；广州市教育局:广州市教育系统创新学术团队基金资助项目（No:13C07）

xinhuaw@yahoo.com

（本文编辑:李海燕 本文校对:张佛明2016-05-12）