最大长度序列诱发听性脑干反应的线性与非线性成分引出率和稳定性分析

黄召辉 林 霖 王 涛

(南方医科大学生物医学工程学院， 广州 510515)

最大长度序列诱发听性脑干反应的线性与非线性成分引出率和稳定性分析

黄召辉 林 霖 王 涛*

(南方医科大学生物医学工程学院， 广州 510515)

在记录常规的听性脑干反应(cABR)时，听觉系统被视为一个线性系统，无法获取反映听觉系统非线性特性的成分。而采用最大长度序列(MLS)刺激，对记录的反应建立Volterra级数展开模型，能够同时获取反映听觉系统线性与非线性特性的不同成分，所获取的ABR被称为MLS-ABR。由于这种方法在实验和计算方面的困难，现阶段对MLS-ABR的特性了解尚少，所以通过实验研究对其引出率及稳定性进行分析。利用MLS方法提取非线性成分，选择一个9阶MLS，提取11例正常青年人的MLS-ABR及cABR，其中MLS-ABR的一阶和一个二阶核切片(VS1和VS21)的波形清晰完整，分别表达ABR的线性和非线性成分。以cABR、VS1、VS21中各特征波出现率、潜伏期及峰峰值变异系数为考察指标，对照分析cABR与MLS-ABR的线性、非线性成分引出率和稳定性。结果发现，MLS-ABR中线性成分各特征波引出率都较高(>90%)，且其潜伏期(1、3、5潜伏期波变异系数分别为5.17、3.70、2.00)比cABR(Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期变异系数分别为6.54、3.70、2.87)更加稳定；非线性成分也可稳定引出1、3、5波(>80%)，并且非线性成分的在5波的表达更加强烈。进一步证实MLS在获取ABR非线性成分的可靠性，加深对MLR-ABR的认识，为后续相关研究提供重要依据。

最大长度序列诱发听性脑干反应；非线性成分；Volterra级数；非线性系统

引言

听性脑干反应(auditory brainstem response, ABR)是一种反映脑干神经元生理特性的神经电信号，通常表现为声音刺激后约10 ms内出现的一系列反应波。对于听力正常的受试者，在短声刺激下能稳定诱发ABR，其波形通常包含5～7个波峰，依次用罗马数字Ⅰ～Ⅶ标注，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波引出率较高且波形明显。

当声音刺激的起始时间间隔(stimulus onset asynchrony, SOA)大于ABR持续时间时，相邻刺激之间的相互影响可忽略，可采用常规的叠加平均技术得到ABR，称为常规听性脑干反应(conventional ABR, cABR)。在这种记录方式下，不考虑刺激之间相互作用对ABR的影响，即把听觉系统视为一个时间关系上的线性系统。然而，实际听觉系统表现出显著的非线性现象，如双音抑制[1]、畸变产物[2]、适应性[3-4]、掩蔽效应等[5]等。

对于非线性系统，可以用Volterra级数展开描述。如果采用白噪声输入，则计算时根据输入、输出的互相关函数可估计出Volterra级数展开的核函数。然而，获取ABR的刺激声需要采用脉冲形式的刺激，为此通常选择一种被称为最大长序列(maximum length sequence, MLS)的特殊二值序列，作为瞬态刺激出现的时间依据。最大长序列具有和白噪声类似的数学性质，转化后通过互相关方法，可以用于估算ABR中的线性成分与非线性成分，将此种方法得到的ABR称为最大长度序列诱发听性脑干反应(maximum length sequence evoked ABR, MLS-ABR)。与cABR相比，MLS-ABR可以在更高的刺激率下记录，且可从中分离出反应的线性成分与非线性成分，其中线性成分认为与cABR是相似的，由独立的刺激诱发产生[6]，而非线性成分则是由两个或多个刺激相互影响诱发产生。

采用MLS提取ABR的非线性成分存在两个主要困难：一个是MLS本身的选择对Volterra核的计算存在影响，选择不当会导致计算误差较大；另一个是MLS的序列较长，而ABR的信噪比很低，因此难以可靠地恢复出ABR的非线性成分。迄今为止，关于ABR的非线性成分的相关报道很少。早期Shi[7]等提出了将{-1,+1}的二值MLS转化成{0, 1}的二值MLS，称为m脉冲序列(m-pulse sequence)，并初步用于ABR的非线性研究。近来Lavoie等[8]采用11阶MLS，成功地记录到了MLS-ABR的非线性成分，并尝试将其用于检测中老年人的听觉通路是否有早期功能性病变。

由于目前对ABR的非线性成分的基础研究不足，因此对非线性ABR的性质尚不清楚，特别对其特征波的引出率及稳定性是非线性ABR属性的主要部分不清楚，了解这些性质对研究其产生机理、促进ABR的基础研究和临床应用都有着重要的作用。有鉴于此，在本文中，首先介绍了基于MLS的非线性ABR成分提取方法，并采用一个9阶的MLS刺激序列，获取了11个健康成年人的MLS-ABR以及对应的cABR。最后通过对照分析，给出ABR线性成分、非线性成分的引出率及稳定性结果，从而进一步加深对MLS-ABR的认识和了解。

1 应用Volterra级数辨识非线性系统

1.1 Volterra级数刻画非线性系统

Volterra级数是一种类似于泰勒级数的泛函级数，常用于刻画动态的非线性系统[9]。对于离散时间系统，Volterra级数输入x(n)与输出y(n)之间的关系如下：

(1)

其中

式中，Hp[x(n)]称为系统的p阶核算子(Volterra operator)，hp(k1,k2,…,kn)称为系统的x阶Volterra核(Volterra kernel)。

1.2 m脉冲序列与恢复序列

最大长度序列(maximum length sequence, MLS)是一个二值伪随机序列，由Davies[10]于1966年推算设计得出。MLS的长度为L=2r-1，其中r为最大长度序列的阶数。序列中包含2r-1个1和2r-1-1个-1。由MLS可得到m脉冲序列及恢复序列(recovery sequence)。

记{k[n],n=0,1,…,L-1}为一个最大长度序列，则m脉冲序列{s[n],n=0,1,…,N-1}与MLS之间的关系如下：

(2)

对应的恢复序列{r[n]n=0,1,…,N-1}与MLS之间的关系如下：

(3)

式中，q是一个正整数，N=Lq。

MLS具有移位相乘性质，即对于一个MLS，通过循环移位得到多个序列，这些序列的乘积可由该MLS通过特定移位得到[11]，恢复序列具有类似的性质，有

(4)

式中，f(f1,…,fp-1)为移位函数，对于给定的MLS，其移位函数是确定的[7]。

1.3 计算Volterra核

一般来说，Volterra级数是非正交函数，难以直接将Volterra核求出。但输入x(n)为高斯白噪声时，可以把Volterra级数变成Wiener级数，Wiener级数各项互相正交，可通过输入与输出的测量值直接计算Wiener核[12]，进而间接求得Volterra核。m脉冲序列为伪随机序列，与高斯白噪声序列有相似的性质。Shi将m脉冲序列作为输入，利用输出与恢复序列的互相关函数计算得到Wiener核，将其称为脉冲核(pulse kernels)，并将该方法应用于听性脑干反应的研究[7]。p阶脉冲核wpp[k1,k2,…,kp]计算如下：

(5)

式中，M表示该非线性系统的记忆长度，也就是说，当ki>M时，wpp[k1,k2,…,kn]=0。

φrpy[k1,k2,…,kp]为恢复序列与输出之间的互相关函数，有

(6)

定义k=k1,l1=kl+1-kl(i=1,2,3,…,p-1)，则式(6)变为

(7)

将式(4)代入式(7)，则有

wpp[k,k+l1,…，k+lp-1]=

(8)

由式(8)可看出，对于给定的li，可得到p阶脉冲核的核切片。

假设系统为二阶的非线性系统，则脉冲核与Volterra核之间的关系[7]如下：

(9)

wp2[k,k+l1]=

(0≤k

(10)

当i1取不同值时，便可得到不同的Volterra核切片(Volterrakernelslices,VS)。例如：当l1=q时，得到其二阶核第一个切片, 表示间隔最小的两个刺激之间相互影响所诱发的反应；当l1=2q时，得到其二阶核第二个切片, 表示2倍于最小刺激间隔的两个刺激之间相互影响所诱发的反应。

在本研究中，将听觉系统视为二阶非线性系统，则MLS-ABR中的线性成分为Volterra级数的一阶核切片(VS1)；非线性成分为其二阶核切片(VS2)，笔者主要研究二阶核第一个切片(VS21)。

2 实验方法

2.1 实验对象及仪器

受试者为11名听力正常的青年，其中6名女性，年龄22～26岁，平均年龄(24.5 ± 1.3)岁，且均为右利手。实验对象无神经系统、听觉系统疾病，无精神障碍病史，平均听阈听力级≤20dB，纯音测听500～4 000Hz。实验在声电屏蔽室中进行，采用Neuroscan公司的SynAmps2系统记录数据。在测试前，用磨砂膏将受试者局部角质层去除，再用75%的医用酒精消毒去污，以导电膏耦合盘状电极。在测试时，要求受试者平躺、闭眼且在实验时尽量保持不动。记录电极置于额头正中发际线处，参考电极置于右耳乳突处，眉心接地，且电极阻抗≤5kΩ。实验采用同侧记录方式，将ER-3A插入式耳机固定于外耳道口，刺激声为脉宽0.1ms的短声(click)，声强为75dB(nHL)。采样率为20kHz，带通滤波范围为100～3 000Hz。

2.2 实验方法

在本研究中，对每个受试者随机进行2组实验，一组为cABR实验，另一组为MLS-ABR实验，每组试验结束后休息5min后进行下一组。cABR实验的刺激声周期为50.1ms，给声1 500次。

m脉冲序列为0、1组成的二进制序列，其中1代表有刺激声，0代表静默期，通过改变式(2)中q值的大小可实现对刺激频率的控制。实验采用了9阶的MLS，该序列长度L=511，其中包含256个刺激。选取的MLS的最大刺激率为500Hz，即刺激最小间隔为2ms，平均刺激率为250Hz。试验中一个最大长度序列刺激持续时间为1022ms。MLS-ABR实验给声450次。

2.3 数据处理方法

3 实验结果

图1给出实验所用的刺激序列和所记录的波形。其中，图1(a)是在本实验中所用到的9阶MLS刺激序列，每个脉冲对应一个短时刺激出现的时刻，脉冲之间的间隔即为刺激起始时间间隔SOA。整体来看，SOA分布疏密不均，代表了以不同时间间隔作用于听觉系统，以便诱发出高阶的非线性ABR成分。图1(b)为记录的总体平均波形，相当于听觉系统在MLS确定的短声串作用下所输出的反应。为便于观察细节，展开前50ms的刺激序列及相应时间内记录到的波形，如图1(c,d)所示。根据MLS的性质，图1(c)给出MSL的最小SOA为2ms，其余为最小SOA的整数倍，最大的为10ms。这些SOA确定了非线性成分切片的位置，而最小SOA确定了切片的厚度。从图1(d)可看出ABR在这些刺激串的作用下相互重叠的情况，其中单个ABR成分难以分辨。

将记录的波形通过互相关方法计算得到了MLS-ABR，包括线性成分和非线性成分。图2中给出了每个受试者(s1～s11)的线性成分，即一阶核切片VS1和一个非线性成分二阶核切片VS21，此外也给出了cABR作为对照，第一行(avg)是它们总体平均的结果。cABR的特征波用Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ标注。MLS-ABR中的一阶核切片VS1及二阶核第一个切片VS21的波形与Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波对应，相应地称其为1、3、5波。总体平均波形中用○符号标注了V/5波波峰及随后波谷的位置，以此来计算V/5波的峰峰值。图2显示，无论个体还是总体平均波形，cABR及VS1中的Ⅰ/1、Ⅲ/3、Ⅴ/5波都容易辨别，而VS21中1、3波较为杂乱，只有5波辨识度较高。

图1 刺激序列及记录波形。(a) 9阶MLS刺激序列；(b) MLS的平均反应；(c) 选取前50 ms的刺激序列；(d) 对应的前50 ms的反应波形Fig.1 Stimulus sequence and the recorded response. (a) A stimulus sequence of the 9th order MLS; (b) The average response to MLS；(c) Zoomed stimulus sequence over the first 50 ms; (d) Zoomed response over the first 50 ms

3.1 引出率

以总体平均波形的Ⅰ/1、Ⅲ/3、Ⅴ/5波潜伏期为基准，在基准时刻的±1 ms区间内看是否存在明显波峰，以此判别个体是否出现Ⅰ/1、Ⅲ/3、Ⅴ/5波。cABR、VS1及VS21的各特征波的引出率如表1所示，cABR的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波的引出率都是100%，VS1与cABR相似，除1波只有一个受试者(s7)未明确引出外，3、5波皆全部引出。VS21中1波引出率为81.82% (s1、s11未引出)，而3波的引出率为90.91% (s9未引出)，5波可全部引出。这进一步证实Ⅴ/5波是两种ABR中最为稳定的成分，在高刺激率下也可稳定引出。

表1 cABR与MLS-ABR中各特征波的引出率 %

Tab.1 Elicitation rates (%) of the featured waves in cABRs and MLS-ABRs

3.2 波峰峰值

cABR与MLS-ABR各特征波的潜伏期如表2所示。总体上看，MLS-ABR的潜伏期大于cABR的潜伏期，且VS21大于VS1。cABR与MLS-ABR的V/5波峰峰值也在表2中列出，cABR的峰峰值较MLS-ABR的峰峰值大，且VS1大于VS21。各特征波的潜伏期及V/5波峰峰值在cABR、VS1及VS21三者之间均存在统计学差异。值得注意的是，本次实验中由于刺激发生器与耳机的连接气导管长约30 cm，从而导致记录波形与实际信号之间存在约1 ms的延迟。

注1：Lat1、Lat3、Lat5分别表示Ⅰ/1、Ⅲ/3、Ⅴ/5波的潜伏期(t/ms)，Amp5表示Ⅴ/5波的峰峰值(峰峰值/μV)；**P<0.01,*P<0.05,与cABR配对；##P<0.01,#P<0.05, 与VS1配对。

Note 1: Latency values (t/ms) of wave Ⅰ/1, Ⅲ/3, Ⅴ/5 are indicated by Lat1, Lat3, Lat5, respectively; Amp5 represents peak-peak amplitudes of wave Ⅴ/5;**P<0.01,*P<0.05, compared with cABR;##P<0.01,#P<0.05, compared with VS1.

注2：由于气导耳机的导管长度为30 cm，表中潜伏期数值比实际延迟约1 ms。

Note 2: Latency values in this table are delayed about 1 ms than the actual due to the existence of the air conduction headphones′ duct which length is about 30 cm.

3.3 变异系数

以变异系数来衡量cABR、VS1及VS21各特征波的稳定性，各特征波潜伏期及Ⅴ/5波峰峰值的变异系数如表3所示。VS1的1波和5波的潜伏期变异系数最小，分别为5.17%和2.00%，但cABR、VS1、VS21三者的Ⅲ/3波潜伏期变异系数相近。对于Ⅴ/5波峰峰值的变异系数，VS21略小于cABR，且两者均远远低于VS1。表3数据表明，VS1的1、5波潜伏期最为稳定，同时VS1的5波峰峰值波动较大。

表3 各特征波潜伏期及Ⅴ/5波峰峰值的变异系数

Tab.3 Variable coefficients for the latencies of featured waves and the peak-peak amplitudes of wave Ⅴ/5

cABRVS1VS21Lat16 545 17(n=10)5 27(n=9)Lat33 703 703 59(n=10)Lat52 872 004 94Amp523 5335 2922 22

注：Lat1、Lat3、Lat5分别表示Ⅰ/1、Ⅲ/3、Ⅴ/5波的潜伏期；Amp5表示Ⅴ/5波的峰峰值。

Note： Latency values (t/ms) of wave Ⅰ/1, Ⅲ/3, Ⅴ/5 are indicated by Lat1, Lat3, Lat5, respectively; Amp5 represents peak-peak amplitudes of wave Ⅴ/5.

4 讨论

本课题以常规cABR为参照，研究了MLS-ABR的线性及非线性成分各特征波的引出情况与稳定性。

在各特征波引出率方面，受试者均能清晰引出cABR的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波。对于MLS-ABR，受试者均能引出VS1的3、5波，但有1例缺失1波；而对于VS21来说，5波的波形最为明显，能100%被引出，3波为90.91%，而1波引出率为81.82%。上述结果表明，听觉系统的线性成分VS1与cABR的特征波有着相近的引出率；在非线性成分VS21中，只有5波可稳定引出。在VS21中，5波不仅可稳定地引出，而且其波形比1、3波更为清晰可辨。这些结果提示，产生5波的神经机制存在更为强烈的非线性效应。同时，图2中VS1的波形较cABR更加清晰平滑，这是因为采用MLS和互相关方法进行非线性系统辨识时，对噪声有很好的抑制能力[13-15]。

一般而言，刺激率的增加可延长听性脑干反应中各特征波的潜伏期并降低其幅度[16-17]。表2结果显示，和cABR相比，在刺激率较高的MLS-ABR中，各特征波的潜伏期均较大，且5波的峰峰值较小，符合刺激率影响的规律。Eysholdt等[13]和Polyakov等[17]认为，听觉系统的适应性使得神经突触效能降低，从而表现出ABR特征波潜伏期的延长和幅度的降低。从本研究发现，VS21 的潜伏期较VS1的长，VS21的5波峰峰值较VS1的小，可能是由于MLS-ABR的非线性成分(VS21)反映了相邻刺激相互作用的效果，受适应性的影响更大。

本研究采用变异系数，以衡量各特征波潜伏期及Ⅴ/5波峰峰值的稳定性。VS1的1、3、5波潜伏期的变异系数均小于或等于cABR的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波的变异系数。VS1特征波的潜伏期比cABR更稳定，可能是由于其刺激率较高，以及采用非线性模型更符合真实情况的缘故。VS1的1、3波潜伏期变异系数与VS21相近，但其5波潜伏期变异系数低于VS21。这种现象也反映出产生5波的神经机制存在更强烈的非线性。此外，对于Ⅴ/5波峰峰值的变异系数，VS21略小于cABR，且两者皆远远小于线性成分VS1，这表明听觉系统的非线性效应可能有利于Ⅴ/5波峰峰值的稳定性。

5 结论

本研究采用9阶MLS刺激序列，成功获取了ABR的一阶和二阶成分。其中，一阶核切片VS1是MLS-ABR的线性成分，与cABR相比，其1、3、5等特征波更为稳定易辨。二阶核第一个切片VS21是MLS-ABR的非线性成分，其有明显的5波，但1、3波则较为杂乱。本研究证实，听觉系统的非线性效应在ABR成分上明显表达，并有明确的引出率和稳定性，为更深入研究非线性ABR提供了重要依据。

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Analysis on Elicitation and Stability of Linear and Nonlinear Components in Maximum Length Sequence Evoked Auditory Brainstem Response

Huang Zhaohui Lin Lin Wang Tao*

(SchoolofBiomedicalEngineering,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

The auditory system is treated as a linear system to record the conventional auditory brainstem response (cABR). An advanced stimulation technique using maximum length sequence (MLS) is introduced to establish a Volterra series expansion model, and to obtain the representation of ABR components in response to individual and multiple stimulation. Under this way, the ABR is called MLS-ABR. To date, the literature report on nonlinear MLS-ABR has been limited due to the acquisition and technique difficulty. This study was aiming to investigate nonlinear ABRs using a MLS stimulation of 9thdegree on 11 normal human adults. The MLS-ABR featured waves 1, 3, and 5, corresponding to cABR, waves I, II and V were selected for further analysis. The results demonstrated a clear morphology of the first-order and second-order kernel slices (VS1 and VS21), which reflect the linear and nonlinear components of ABR, with relative high elicitations (> 80 %) of the selected featured waves for both slices, and particularly, the wave 5 exhibited strong nonlinear effects. The variable coefficients were used to quantify the latency stability of the featured waves in comparison with that of cABRs. The results presented that the linear components in MLS-ABR (the variable coefficients of wave 1, 3, 5 were 5.17, 3.70, 2.00, respectively) was more stable than cABR (the variable coefficients of wave I, III, V were 6.54, 3.70, 2.87), This study validated that nonlinearity of ABR could be presented by MLS method, and demonstrated the fundamental nonlinear characteristics of MLS-ABRs, providing a reference for future study.

maximum length sequence evoked auditory brainstem response; nonlinear component; Volterra series; nonlinear system

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 02.004

2015-09-01， 录用日期:2016-01-07

国家自然科学基金(61172033，61271154)

R318

A

0258-8021(2016) 02-0148-07

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: taowang@smu.edu.cn