第48例：临床表现发热、皮疹、反复胸痛

徐瑞燚　方理刚

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科



·疑难病例分析·

第48例：临床表现发热、皮疹、反复胸痛

徐瑞燚方理刚

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科

胸痛；高血压；心肌梗死；多动脉炎，结节性

患者，女性，26岁，因“发热、皮疹9个月余，反复胸闷、胸痛3个月余”于2016年4月12日入我院。患者于9个月余前接种狂犬病疫苗后当晚出现发热，最高体温40℃，伴寒战、乏力，并逐渐出现全身弥漫充血性斑丘疹，有瘙痒，伴双眼结膜充血、肌肉酸痛、四肢肿胀，无胸痛、胸闷和喘憋。多次就诊当地医院，查血常规：白细胞10.39～25.65×109/L，中性粒细胞9.34～23.18×109/L，血红蛋白138～116 g/L，血小板225～244×109/L；血生化：白蛋白24 g/L，谷丙转氨酶86.1 U/L，余阴性；C反应蛋白37.50～237.66 mg/L，血沉102 mm/第1小时；免疫指标、抗链O及血培养均阴性；腹部超声：脾脏轻度增大；淋巴结超声：双侧腋下、腹股沟淋巴结肿大，最大2.3 cm×0.9 cm；胸腹部CT：腹腔、腹膜后多发淋巴结肿大，轻度脾大，双侧少量胸腔积液，双胸膜局部结节增厚；超声心动图：房室大小及室壁运动正常，左心室射血分数(LVEF)62%，左冠状动脉4.7 mm，右冠状动脉5.7 mm。当地医院予甲基强的松龙40 mg/d共4 d，患者皮疹、四肢肿胀逐渐减轻，但仍发热，予阿昔洛韦、比阿培南抗感染效果不佳，考虑“川崎病可能”，遂于发病25 d后开始加用静脉用丙种球蛋白(IVIG)共6 d，皮疹逐渐消退，手足出现脱皮，但仍发热。患者8个月前就诊我院门诊，查血常规：白细胞12.08×109/L，中性粒细胞9.62×109/L，血红蛋白77 g/L，血小板600×109/L；肝肾功能：谷丙转氨酶41 U/L，白蛋白27 g/L，肌酐 50 μmol/L，免疫球蛋白G 32.10 g/L，补体C3 1.526 g/L，C4 0.133 g/L，铁蛋白318 ng/ml；降钙素原0.5～2 ng/ml，血沉>140 mm/h，高敏C反应蛋白(CRP)99.73 mg/L；免疫指标及狼疮抗凝物、EB病毒-DNA、EB病毒-免疫球蛋白、肥达及外斐试验均阴性；腹部超声：肝回声增强、增粗，脾大；头部+躯干PET/CT：心包增厚，未见代谢增高，全身骨髓代谢轻度增高，脾脏增大。考虑“成人Still病可能”，予泼尼松40 mg/d及甲氨蝶呤治疗，体温正常。6个月前复查血沉29 mm/第1小时，CRP 9.81 mg/L，泼尼松逐渐减量，因胃肠道症状将甲氨蝶呤改用硫唑嘌呤，患者未再出现发热、皮疹等不适。患者3个月余前受凉后逐渐出现胸闷、气喘，伴咳嗽、少量咯血，有胸部紧缩感，数分钟可缓解，夜间无法平卧，活动耐量下降，仅可耐受平地行走10～20 m。无双下肢水肿，外院住院测血压190/130 mmHg，脉搏100次/min，凝血(-)；肝肾功能：肌酐83.9 μmol/L，余正常。肌酸激酶同工酶(CK-MB)11.84 ng/ml，肌钙蛋白T最高0.876 ng/ml，脑钠肽前体(NT-proBNP)最高30 952 pg/ml；超声心动图：左心房35 mm，左心室52 mm，LVEF 48%，室壁动度稍弱，二尖瓣中度反流，微量心包积液；胸部CT：双肺多发斑片状、结节状密度增高影，双侧胸腔积液伴肺膨胀不全；考虑“肺部感染、心功能不全”，予抗感染和抗心力衰竭等治疗后，胸闷、咳嗽较前好转出院，此后规律缬沙坦、美托洛尔治疗，同时继续泼尼松规律减量，自行停用硫唑嘌呤。患者1个月余前出现间断两次胸骨后闷痛，向肩部放射，1次数分钟可缓解，第2次持续数小时未完全缓解；外院心电图示窦性心律，心率77次/min，Ⅰ、aVL导联q波，Ⅰ、aVL、V2～V6导联T波倒置，V4～V6导联ST段压低0.05 mV；血肌酐114～150 μmol/L；两次均有心肌酶升高，肌钙蛋白I最高2.1 ng/ml，CK-MB 29.64 ng/ml，NT-proBNP 2 903 pg/ml；血沉9 mm/第1小时。考虑“急性冠状动脉综合征”，建议冠状动脉造影，加用阿司匹林、氯吡格雷、瑞舒伐他汀、低分子肝素抗凝等治疗，症状好转自行停药后转入我院。患者既往体健，否认避孕药服用史，否认高血压、糖尿病及血脂异常等病史，不嗜烟酒，为在校学生，家族史无特殊。入院查体：一般情况好，血压153/90 mmHg，浅表淋巴结(-)，心律齐，心率66 次/min，未闻及明确心杂音，双肺呼吸音清，腹软，无压痛，肝肋下2 cm，脾肋下未及。未闻及血管杂音，双下肢不肿。

分析本例特点：(1)患者既往体健，接种疫苗后出现发热，皮疹，结膜充血，多发淋巴结肿大；(2)多次血常规提示白细胞和血小板升高，伴贫血，血沉和CRP显著升高，补体不低，反复查细菌、病毒等病因学检查均阴性，免疫指标无明显异常；(3)抗感染治疗无效，给予激素和免疫抑制剂治疗后发热、皮疹等缓解，药物减量过程中出现胸闷和胸痛，同时血压升高；(4)心电图T波及心肌酶有动态演变，超声心动图提示LVEF降低。患者虽然为一年轻女性，无传统冠心病危险因素，但近期出现胸痛，心电图提示T波倒置，心肌酶谱呈动态演变，符合急性非ST段抬高型心肌梗死诊断。对于此类年轻患者的心肌缺血原因的诊断需要考虑下列疾病：(1)冠状动脉粥样硬化性心脏病：常见于老年人，如果是年轻冠心病患者，通常存在多种危险因素，包括吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、早发冠心病家族史等。本例患者不存在这些危险因素且为年轻女性，不支持冠心病；(2)反常栓塞：是较年轻患者一种罕见的引起心肌梗死的病因之一，超声心动图可以发现典型的卵圆孔未闭表现；(3)药物因素：口服避孕药、可卡因及大麻等药物滥用也可引起年轻患者急性心肌梗死，本患者无以上药物服用史；(4)高凝倾向：某些先天性因素如凝血因子Ⅴ Leiden突变、活化的蛋白C抵抗等疾病，抗磷脂抗体综合征也可引起年轻患者的冠状动脉内血栓形成或栓塞，但通常血栓形成为全身性，不会仅局限于冠状动脉，本例患者抗磷脂抗体正常，必要时可行其他相关检查以排除；(5)自发性冠状动脉夹层：是急性心肌梗死的一个罕见病因，在年轻患者和女性中更常见。女性发生自发性冠状动脉夹层的风险在围产期可能会增加。部分自发性冠状动脉夹层与肌纤维发育不良有关；(6)川崎病：是儿童期最常见的血管炎之一。通常表现为5岁以下儿童的急性发热性疾病，文献中报道的成人经典川崎病病例不足100例。川崎病最重要的并发症是冠状动脉血管炎，常表现为冠状动脉扩张、冠状动脉瘤形成或冠状动脉狭窄，部分可出现急性心肌梗死或心脏性猝死。对于已知有川崎病的患者，要进行随访以鉴定是否发生冠状动脉受累，而一部分既往没有被诊断为川崎病的患者在出现心肌缺血的结果(包括心肌梗死、心力衰竭和心原性猝死)后才被诊断为川崎病。因此，对于心肌梗死的年轻患者，要了解是否存在儿童期川崎病的病史。本文患者在外院也曾疑诊为川崎病，给予IVIG治疗后仍有发热，需要进一步排除其他疾病后才能考虑此诊断；(7)免疫病：系统性红斑狼疮等免疫病可以累及冠状动脉，可引起年轻女性出现心肌缺血或心肌梗死，本例患者为育龄期女性，是系统性红斑狼疮的高危人群，并且以发热、皮疹起病，血沉、CRP升高，需警惕系统性红斑狼疮的可能，但是患者的补体不低及相关免疫指标阴性不支持本病；(8)系统性血管炎：是一种复杂的疾病谱，病种不同，受累血管大小、类型和部位不同。其中多发性大动脉炎常见于年轻女性，可以主要累及主动脉及其初级分支，也可累及冠状动脉。结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)的高发人群是中老年男性，主要累及中等血管，极少部分病例可累及冠状动脉，可以合并心肌梗死。本例患者为一个没有传统危险因素的年轻女性，出现心肌梗死，结合病史，需考虑血管炎的可能性，具体是何种血管炎，还需要进一步完善检查明确。对于有全身症状并有证据提示单个和(或)多个器官功能障碍的患者应考虑存在血管炎可能。

进一步完善实验室检查：血常规：白细胞8.46×109/L，血红蛋白135 g/L，血小板 220×109/L；尿常规及24 h尿蛋白正常；肝肾功能：肌酐105～133 μmol/L，尿素氮10.07 mmol/L，余正常；高敏CRP 3.84 mg/L，铁蛋白78 ng/ml，血沉7 mm/第1小时；抗磷脂抗体、抗β2GP1、狼疮抗凝物、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗肾小球基底膜抗体均正常。心电图示窦性心律，Ⅰ、aVL可见小q波，余未见明显异常(图1A)。动脉超声：双侧颈动脉、椎动脉、四肢动脉、腹主动脉及肾动脉均阴性；肾超声提示双肾结构正常。超声心动图：双平面法LVEF 48%，左心室心尖部、后壁中下部运动减弱，心尖部变薄，左心室增大(55 mm)，轻度二尖瓣关闭不全，冠状动脉扩张(右冠状动脉8 mm，左冠状动脉7.5 mm)(图2)。冠状动脉造影：三支病变，三支冠状动脉均呈串珠样改变，前降支远段闭塞，冠状动脉内超声提示局部管腔均匀增厚(图3)。腹部增强CT及血管CT造影：脾实质内多发片状低强化区域，双肾皮质皱缩，局部变薄，强化减低，双肾动脉根部未见狭窄，双肾动脉主干正常，双肾动脉分支管腔纤细，显影浅淡，提示双肾动脉分支狭窄，双肾实质缺血性改变，脾动脉主干及分支狭窄，脾梗死及缺血性改变。冠状动脉造影：三支病变，三支冠状动脉均呈串珠样改变，前降支远段闭塞，冠状动脉内超声提示局部管腔均匀增厚(图4)。

图1　患者无症状时(A)和胸痛发作时(B)心电图的动态演变

图2　超声心动图提示左(A中箭头所示)、右(B中箭头所示)冠状动脉扩张

图3　冠状动脉造影提示冠状动脉呈串珠样改变

图4　腹部CT造影提示双肾分支动脉狭窄，双肾实质缺血性改变，脾动脉主干及分支狭窄

分析本患者的冠状动脉造影提示三支冠状动脉均呈串珠样改变，前降支远段闭塞，应考虑急性心肌梗死可能由于扩张的冠状动脉内血栓形成所致。冠状动脉扩张指心外膜下冠状动脉的局限性或弥漫性扩张，超过邻近正常节段的1.5倍，不同文献定义有所不同，诊断的金标准是冠状动脉造影，文献报道的检出率为1.2%～4.9%，临床可以表现为由于冠状动脉痉挛、慢血流或血栓形成等原因导致的心肌缺血或心肌梗死发生，目前尚无确切治疗方法，其发病机制及预后不明。冠状动脉扩张的病因分为先天性和获得性两大类。先天性冠状动脉扩张通常同时合并其他先天性心脏病，包括主动脉瓣二叶瓣畸形、主动脉根部扩张等先天性心脏病。获得性冠状动脉扩张较先天性常见，其最常见的原因就是冠状动脉粥样硬化，其次可见于结缔组织疾病(硬皮病、系统性红斑狼疮等)、系统性血管炎(PAN、大动脉炎等)、川崎病、马凡氏综合征，各种感染及医源性的血管成形术后等。本患者冠状动脉呈串珠样改变及冠状动脉内超声的改变更符合血管炎改变。

治疗经过：因患者有冠状动脉扩张，加用阿司匹林及华法林抗凝治疗，华法林尚未达标时患者突发血压升高，血压180/110 mmHg，心率80次/min，伴胸痛、头痛、恶心、呕吐、大汗、心悸，查心电图：窦性心律，导联Ⅰ、aVL、V3～V6的T波倒置(图1B)；监测心肌酶：CK-MB 12.7→19.3→11.6 μg/L，肌钙蛋白I 4.883→12.201→12.482→4.491 μg/L；考虑非ST段抬高型急性心肌梗死，加用低分子肝素及氯吡格雷，待华法林达标后停用低分子肝素；控制血压、心率，硝酸酯类药物扩冠治疗，患者胸痛逐渐缓解，血压可控制在120～130/70～80 mmHg。免疫科会诊建议激素重新加量至40 mg/d维持1个月后减量，并更换免疫抑制剂为环磷酰胺，患者未再出现胸痛等不适，活动耐量正常。

分析综合考虑患者存在发热，皮疹，新发高血压，肾功能异常，多脏器中等血管扩张或狭窄伴相关器官缺血或梗死，符合PAN的诊断。PAN是一种系统性坏死性血管炎，通常累及中等大小的肌性动脉，不伴肾小球肾炎或微动脉、毛细血管或微静脉的血管炎。与一些其他类型的血管炎不同，PAN与ANCA无相关性。好发人群为中老年人，发病率随年龄增加而升高，男女发病率之比为1.5∶1。大多数PAN病例是特发性的，发病机制不明确，炎症造成血管壁增厚和血管内膜增生可引起管腔狭窄，血流减少，受累血管容易形成血栓，从而导致组织缺血或梗死。炎症还可使血管壁变薄，内膜和外弹力层的破坏导致动脉扩张或动脉瘤形成。冠状动脉受累可引起冠状动脉血管闭塞或瘤样扩张，导致心肌梗死的病例非常少见(部分文献报道为2%)。除动脉变窄和血栓形成外，PAN患者常伴有全身症状(如疲劳、体重减轻、乏力、发热、关节痛等)和多系统受累表现，可累及任何器官，肾脏是最常受累的器官，肾动脉的分支或肾内血管(如肾小叶内动脉或弓状动脉)受累，会引起肾缺血、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和高血压，常导致不同程度的肾功能不全，动脉炎症也可导致脾梗死，约10%的患者的冠状动脉血管受累。本病例中患者存在血肌酐升高，尿常规正常，曾考虑为药物所致，但停用后肌酐改善不明显。虽然超声未见双肾动脉主干狭窄，双肾结构无异常发现，但进一步行肾血管CT造影发现双肾分支动脉狭窄，肾实质缺血性改变，提示在不能用常见原因解释肾脏受累时，需进一步考虑是否存在少见原因。此例患者存在血压高，肾功能异常，多发中小动脉瘤样扩张、狭窄或闭塞，PAN可解释疾病发展的全貌。

本例提示对于年轻心肌梗死患者，除冠心病外，还需考虑血管炎等可能，尤其是女性。对于有全身症状并有证据提示单个和(或)多个器官功能障碍的患者应考虑存在血管炎可能。CT造影能发现常规超声较难发现的肾小动脉狭窄。

利益冲突：无

(本文编辑：谭潇)

Case 48：fever，rash and recurrent chest pain

Xu Ruiyi，Fang Ligang

Department of Cardiology，Peking Union Medical College Hospital，Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100730，China Corresponding author：Fang Ligang，Email：fanglgpumch@sina.com

Chest pain；Hypertension；Myocardial infarction；Polyarteritis Nodosa

方理刚，电子信箱：fanglgpumch@sina.com

10.3969j.issn.1007-5410.2016.04.011

2016- 08-01)