脂质沉积性肌病合并阿托伐他汀钙致横纹肌溶解症的临床及病理特征

马娟娟　曹非　袁光雷　朱青　陆观凤



脂质沉积性肌病合并阿托伐他汀钙致横纹肌溶解症的临床及病理特征

马娟娟曹非袁光雷朱青陆观凤

目的研究脂质沉积性肌病(Lipid storage myopathy，LSM)合并阿托伐他汀钙致横纹肌溶解症(Rhabdomyolysis，RM)的临床表现及病理特征。方法回顾性分析1例LSM合并阿托伐他汀钙所致RM的临床和病理学资料。结果本例脑梗死患者在规律服用拜阿司匹林、阿托伐他汀钙1年后渐出现睁眼困难、饮水呛咳、四肢乏力。入院查肌酸激酶(CK)水平显著升高，谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平偏高。肌肉活检：肌原纤维间脂滴轻度增多，部分区域肌纤维变性、横纹模糊。停用阿托伐他汀钙8 d后肌酸激酶水平和症状完全恢复正常和消失。结论LSM患者既往有阿托伐他汀钙用药史，逐渐出现四肢乏力，停用阿托伐他汀钙后患者症状迅速消失，应考虑合并阿托伐他汀钙致RM，肌原纤维间脂滴轻度增多合并部分区域肌纤维变性、横纹模糊是肌肉病理特征。

脂质沉积性肌病阿托伐他汀钙横纹肌溶解症病理

脂质沉积性肌病(Lipid storage myopathy，LSM)是肌细胞内长链脂肪酸代谢障碍导致脂质沉积的一种代谢综合征[1]。横纹肌溶解症(Rhabdomyolysis，RM)是一组由于各种原因所致的骨骼肌损伤、细胞膜破坏、细胞内容物释放入血产生的临床综合症，严重时可导致急性肾衰竭。近年国内阿托伐他汀钙致RM的报道呈增加趋势[2]，但是LSM合并阿托伐他汀钙致RM者目前报道罕见，本院近期确诊1例，现将其临床表现及病理特征分析如下。

1　临床资料

患者/女，46岁。因“睁眼困难1年余，四肢乏力4 d。”入院。现病史：患者1年多前渐出现睁眼困难，近来逐渐加重，自觉晨轻暮重，1月前患者出现语速减慢，伴饮水呛咳，4 d前出现四肢乏力，伴下肢近端肌肉疼痛、头晕，有口干、恶心、视物模糊、耳鸣及听力减退，偶有视物旋转。既往史：2013年5月开始因脑梗死治疗规律服用拜阿司匹林(100 mg/d)、阿托伐他汀钙(10 mg/d)。入院神经内科查体：神志清楚，语速减慢，咽反射稍减弱，伸舌居中，四肢肌肉、肩胛带、胸锁乳突肌无萎缩，四肢肌力V-级，肌张力正常，双下肢腱反射对称活跃，病理征(-)，共济运动正常，颈软，Kernig征(-)，感觉系统检查无异常，眼外肌疲劳试验(±)。辅助检查：2015年8月18日ALT 88 IU/L,肌酸激酶2112 U/L，TnI正常；血常规示白细胞11.93×109/L，N 81.59%。ECG、心脏彩超、肺部X片无异常。入院查ALT 87 U/L,AST 80 U/L,CK 1287 U/L,CK-MB 25 U/L,乳酸脱氢酶 437 U/L,á-羟丁酸脱氢酶 325 U/L，血、尿常规、甲状腺功能、ENA、肿瘤全套、电解质、抗O、血沉、hCRP、肌钙蛋白正常。血清寄生虫抗体阴性。新斯的明试验阴性。心脏彩超：左室舒张功能减低。妇科B超：子宫肌瘤；右卵巢内所见强回声，钙化灶？肺部CT平扫未见明显肿瘤征象，头颈磁共振无新发脑梗死及占位病灶。肌电图+神经传导速度：(1)受检肌肉未见异常自发电位，左右肱二头肌、右三角肌运动单位电位平均时限偏窄(23%～28%)，右肱二头肌、三角肌多相波增多(22%～28%)。其余所查肌肉运动单位电位平均波幅时限未见异常；(2)左右面神经运动传导速度潜伏期正常；(3)左右面神经、左腋神经、右股神经重复电刺激低频区、高频区未见波幅衰减及递增。肌内活检病理检查：(1)(图1、图2)电镜下可见肌细胞大小及形态无明显差异；肌细胞内肌原纤维无明显改变；肌原纤维间脂滴轻度增多，脂滴多散在分布，少数呈“串珠”状排列，部分区域(肌膜下)伴糖原轻度增多；部分肌细胞间隙轻度增宽，区域性胶原纤维沉积；小血管无明显改变；肥大细胞易见(图1～2)；光镜下可见肌束排列尚规则，部分区域肌纤维变性、横纹模糊，肌间小血管扩张、充血及脂肪组织浸润。

图1可见少许坏死肌纤维细胞(HE染色200倍)

图2肌纤维内可见空泡(HE染色200倍)

入院后予以复合辅酶、核黄素、营养神经、改善循环治疗后患者睁眼逐渐正常，四肢乏力、肌痛逐渐好转，8 d后复查心肌酶：CK 77 U/L,AST 29 U/L,CK-MB正常，ALT 70 U/L，肾功能正常。随访至第3个月患者无睁眼困难、四肢乏力，四肢肌力正常，复查肌酶水平正常。

2　讨　论

脂质沉积性肌病(LSM)的病因尚不完全明确，已明确的病因包括原发性肉碱缺乏症、戊二酸尿症Ⅱ型，即多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷、伴有鱼鳞病的中性脂质贮积病、中性脂肪沉积性肌病[3]。LSM临床表现为无力、肌痛、假性肥大、腱反射减弱、肌源性损害、肌细胞中脂质沉积，核黄素反应型患者预后良好，但机制尚不明确。

LSM主要临床类型包括①肉碱缺陷病：分为原发性和继发性；②肉碱转运缺陷：分为肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺陷病、肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺陷病和肉碱原脂酰肉碱转位酶缺陷病；③脱氢酶缺陷；④功能酶缺陷包括长链脂酰3-羟脂酸-CoA脱氢酶缺陷病和β-氧化通路的线粒体三功能酶缺陷病；⑤其他包括三脂酰甘油累积病伴长链脂肪酸氧化障碍和电子传递黄素蛋白、辅酶Q10缺陷病等[4]。其确诊需要油红0或苏丹黑脂肪染色来确认脂肪在骨骼肌纤维内的异常沉积[5]。致病基因主要ETFA、ETFB或ETFDH基因、LC22A5基因、PLPLA2基因、ABHD5基因，国内关于LSM的病因研究发现，戊二酸尿症Ⅱ型是LSM最常见的原因，而且多为核黄素反应型，致病基因主要为ETFDH 6[6]。该患者停用阿托伐他汀钙后给予核黄素治疗效果显著，近期有文献报道中国人核黄素反应性LSM多是由ETFDH基因突变所致[7]。但因其未查基因，故具体病因尚不能明确。

横纹肌溶解症(RML)的诊断标准为①临床症状：肌痛、乏力，CK水平显著升高可超过正常上限10倍以上；②肌电图：肌源性损害；③肌肉活检：非特异性炎症表现，肌红蛋白尿。其中临床症状和CK水平升高为主要依据[8]。引起横纹肌溶解的可能原因有外伤、癫痫、中暑、遗传酶缺乏、感染、电解质紊乱、摄入药物等，其中近乎80%的横纹肌溶解是由药物引起，药物引起的横纹肌溶解常累及腓肠肌和后背肌肉等特定肌肉群，甚至累及全身肌肉，而本例患者累及眼外肌罕见。

本例患者主要表现四肢乏力，下肢近端肌肉疼痛，睁眼困难，检查提示肌酸激酶水平较正常值升高10倍以上，肌电图提示肌源性损害，肌钙蛋白、心脏彩超、甲状腺功能、ENA、肿瘤全套、电解质、抗O、血沉、新斯的明试验、肺CT、磁共振等检查排除了心脏问题引起的肌酸激酶水平升高以及重症肌无力、副肿瘤综合征、肌炎、甲亢及脑梗死复发等相关性疾病的可能，患者因脑梗死有长期服用阿托伐他汀钙、阿司匹林药物史，且从未复查肌酶及相关指标水平，此次发病病程1年余，停用阿托伐他汀钙8 d后患者症状完全缓解，肌酶水平恢复正常。目前并无阿司匹林导致横纹肌溶解不良反应的报道，而阿托伐他汀类药物有引起横纹肌溶解不良反应的可能，且这两种药物并非同一代谢途径，排除外伤、感染、癫痫、电解质紊乱原因，结合光镜下可见肌束排列尚规则，部分区域肌纤维变性、横纹模糊，肌间小血管扩张、充血及脂肪组织浸润。考虑患者部分横纹肌溶解与长期服用阿托伐他汀钙药物合并脂质沉积性肌病所致可能性大，患者入院后给予复合辅酶、核黄素等治疗7 d后复查肌酶等相关指标水平恢复正常。患者四肢乏力、肌痛已基本消失、睁眼正常，随访3个月后患者无睁眼困难、四肢乏力，四肢肌力正常，复查肌酶水平正常。进一步佐证了患者部分横纹肌溶解原因可能是服用阿托伐汀钙合并脂质沉积性肌病，而非单纯脂质沉积性肌病所致。

他汀类属于HMG-CoA 还原酶的选择性、竞争性抑制剂，刺激细胞合成低密度脂蛋白(LDL)受体加速，使肝细胞表面LDL受体数目增多及活性增强，具有显著降低胆固醇和甘油三酯的作用[9]。他汀作为一种新型降脂类药物，目前被临床广泛应用，但应用该药物引起的不良反应报道也呈增加趋势，其中横纹肌溶解是他汀类药物严重、罕见的不良反应，可能涉及的机制：(1)他汀类在抑制胆固醇合成同时可降低CoQ水平，后者是线粒体呼吸链重要组成部分，其缺乏造成线粒体功能紊乱，细胞产生能量减少，从而影响肌肉组织脂质磷酰化氧化过程引起横纹肌溶解；(2)可能与患者本身的遗传因素相关[10]。据报道，单用他汀类致横纹肌溶解发生率约0.1%或更低，美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作中有关肌肉安全性的评估报道对21项他汀类药物研究180 000例患者的荟萃分析显示，他汀治疗致横纹肌溶解高于安慰剂的发生率约为0.1%，联合用药致横纹肌溶解的发生率增高，可达0.5%～2.5%[11]，其可能与药物相互作用有关。

我国脑卒中患者第1年的复发率高达17.7%[12]，他汀类药物已经普遍应用于脑卒中的二级预防及治疗，中国缺血性脑卒中血脂管理指导规范I级推荐长期使用他汀类可以预防缺血性脑卒中的复发，尤其合并糖尿病的脑卒中患者无论基线LDL水平如何都应在生活方式干预的基础上加用他汀类药物治疗[12]，可见他汀类在脑卒中临床应用中的重要性，但在国内近几年来脑卒中患者使用他汀类引起横纹肌溶解的报道增多。他汀类引起横纹肌溶解的发生与年龄呈正相关，>60岁患者占65.63%[13]，脑卒中患者多为老年人，常合并原发性高血压病、糖尿病等多系统疾病，属于他汀类药物致横纹肌溶解的易感人群。此外，脑卒中患者常伴有智力下降、语言障碍、肌力减退，可掩盖横纹肌损伤的临床症状，易漏诊、误诊。本病例横纹肌溶解不仅累及四肢，还出现睁眼困难，以往横纹肌溶解病例中尚未报道过，难以与重症肌无力鉴别，易误诊，而横纹肌溶解少见、罕见的临床表现更增加了诊断的难度。脑卒中患者使用他汀类时如何预防横纹肌溶解的发生以及发生后的治疗已成为临床工作者需要关注的问题。肾功能异常、甲状腺功能低下、个人或家族遗传性肌病史、既往他汀或贝特类药物 (纤维酸衍生物) 肌损伤史、既往肝病史和/或大量饮酒、高龄等易感横纹肌溶解症的脑卒中患者在使用他汀类药物前应检测肌酸激酶水平以及使用过程中注意患者有无肌痛、抽筋或无力等表现，定期检测肌酸激酶水平、肝肾功、尿常规，注意避免与他汀类同代谢途径的药物合用，以防止血药水平增加导致肌病及其他不良反应，如阿托伐他汀与氯吡格雷、西洛他唑同为CYP3A4酶代谢，应避免合用，同时应注意脑卒中个体化剂量使用或辅助使用辅酶Q10减少横纹肌溶解发生率，Bargossi等的研究表明补充外源性辅酶Q10可对抗因使用他汀类药物所致的辅酶Q10减少。目前已有报道表明辅酶Q10可逆转他汀类药物引起的多种不良反应，在横纹肌溶解的救治中亦表现出明显效果[14-16]。当出现横纹肌溶解不良反应后应立即停用当前所使用的他汀类药物及早期液体复苏等综合治疗，出现横纹肌溶解的脑卒中患者后期可使用致横纹肌溶解发生率更低的其他降脂药替代治疗，如氯伐他汀等，或者使用选择性抑制胆固醇吸收的药物如依折麦布等有效、不良反应更少的药物。

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(2015-12-10收稿2016-04-16修回)

430074武汉，华中科技大学医院神经内科(马娟娟)；华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科[曹非(通信作者)袁光雷朱青陆观凤]

R741

A

1007-0478(2016)04-0282-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.018