阿托伐他汀钙不同晶型XRD方法研究

张艳华 王蕾 邹亮

（辽宁省大连市药品检验所 辽宁 大连 116021）

药物多晶型在制剂中的研究和应用广泛，通过改变药物的结晶形态和晶型，对于药物的稳定性，溶解度和溶解速度，生物利用度等都有影响。药物结晶过程通常和许多因素有关，如溶剂类型、温度和降温速度、结晶环境如离子强度、氢键的生成等[1]。

阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是一种高选择性3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，适用于原发性高胆固醇血症和混合型高血脂症，临床疗效确切[2]。目前，市场上现有的阿托伐他汀钙类药品，以辉瑞制药生产的阿托伐他汀钙占主导，治疗效果显著，除却其严格的制剂工艺外，通过适用X-射线衍射仪对其原料药分析发现，进口原料对照品PD 0134298-0038A及原料药X-射线衍射仪指纹谱与中检所对照品指纹谱有显著区别。

1.仪器与对照品

仪器：岛津XRD-6100型 X-射线衍射仪

对照品：①阿托伐他汀钙对照品PD 0134298-0038A（批号03156-QCS-67 94.93%）

②阿托伐他汀钙中检所对照品（批号100590-200501 95.2%）

分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O

分子量：1209.44

③阿托伐他汀钙（Ⅷ型）

2.方法与结果

2.1 试验条件

2.1.1 样品座：圆形标准的样品座，带有圆形零点背景板，其上有25mm（直径）*0.5mm（深）的空洞。

2.1.2 测定条件：所采用光源Cu，高压强度40kV，管流30mA，光路狭缝0.15cm，扫描范围10～30°，扫描速率5°/min，扫描步幅0.0200°。

2.1.3 样品制备：取样品适量，在玛瑙研钵中用研棒轻磨。将粉末加入到样品座圆形空洞内，然后用玻璃板压紧，形成光滑表面。

2.2 阿托伐他汀钙PD013429-0038A（厂方提供）对照品图谱

最强的三个指纹谱特征峰2θ衍射角见下表。

Strongest 3 peaks

2.3 阿托伐他汀钙中检所对照品图谱

最强的三个指纹谱特征峰2θ衍射角见下表。

Strongest 3 peaks

2.4 阿托伐他汀钙（Ⅷ型）

最强的三个指纹谱特征峰2θ衍射角见下表。

Strongest 3 peaks

2.5 结果

不同晶型的阿托伐他汀钙表现出不同的特征谱图，其最强的三个指纹谱特征峰2θ衍射角显现出不同的角度值，且相对强度各有不同。由此可以确定，不同晶型的阿托伐他汀钙表现出不同的指纹谱表现，可以通过X-射线衍射法，明确其晶型差异，方法准确可靠，专属性强。

3.讨论

本实验通过标记较强且有特异性的2θ衍射角特征峰，可以对阿托伐他汀钙不同晶型进行区分。后续将针对标记特征峰进行进一步研究，本论文仅以阿托伐他汀钙（Ⅷ型）所有系统自动标记峰为例（详见下表），可根据各2θ衍射角特征峰相对强度，特征的表现出其晶型特异性。

Strongest 3 peaks

Peak Date List

3 4.8777 18.10208 37 0.35090 773 5661 4 5.3048 16.64557 27 0.29540 567 3310 5 5.8903 14.99223 9 0.34930 196 1334 6 6.9657 12.67988 14 0.28070 292 1783 7 7.5761 11.65959 9 0.19400 186 803 8 7.9569 11.10242 68 0.30460 1405 9056 9 8.6126 10.25858 3 0.18760 68 364 10 9.2560 9.54688 69 0.37140 1432 9689 11 9.5533 9.25044 66 0.33760 1370 8484 12 10.0987 8.75204 5 0.31620 108 886 13 10.3467 8.54281 17 0.31330 346 2004 14 11.8458 7.46486 28 0.36170 575 4776 15 13.6849 6.46552 7 0.30290 147 1106 16 14.2977 6.18976 9 0.31480 176 1184 17 14.9635 5.91581 4 0.25800 89 554 18 16.1557 5.48184 15 0.32960 316 2624 19 16.9636 5.22254 40 0.62070 829 11139 20 17.8185 4.97385 5 0.00000 113 0 21 18.3637 4.82638 21 0.46700 436 5975 22 19.1004 4.64283 100 0.38500 2069 17393 23 19.8190 4.47608 70 0.40070 1449 12032 24 20.6111 4.30582 10 0.25140 213 1223 25 21.0100 4.22496 27 0.43040 563 4076 26 21.4089 4.14713 45 0.48180 921 8146 27 22.3469 3.97513 36 0.41200 755 5863 28 22.7058 3.91310 14 0.22080 293 1855 29 23.7137 3.74902 35 0.62020 734 8926 30 24.4813 3.63318 17 0.35140 347 2278 31 24.9012 3.57286 9 0.35000 196 1389 32 25.4502 3.49702 11 0.33420 237 2107 33 25.7996 3.45044 7 0.00000 142 0 34 26.3240 3.38288 13 0.40340 277 2932 35 27.9961 3.18452 4 0.31080 74 796 36 28.7572 3.10194 29 0.46910 591 5416 37 29.2443 3.05138 5 0.22380 99 796 38 30.0591 2.97049 7 0.57600 148 1737 39 30.8944 2.89206 4 0.29550 75 694 40 32.8400 2.72503 6 0.27400 121 1157 41 33.1897 2.69711 4 0.00000 87 0 42 33.7891 2.65062 5 0.34000 112 1397 43 34.4256 2.60306 6 0.41130 132 1237 44 37.3979 2.40272 9 0.37580 178 1587 45 38.0853 2.36091 4 0.57500 73 1104 46 39.5698 2.27570 4 0.32120 92 637

[1]周正,张奇.布洛芬晶体转晶与表征[J].光谱实验室，2006,30(2):212-215.

[2]张亚平，杨淑莲，陈芬儿.HPLC法测定阿托伐他汀钙有关物质的含量及光学纯度[J].药物分析杂志,2010,30(12)：2311-2313.