糖尿病肾病患者血压节律异常影响因素分析

马 红，杨 杰（重庆长航医院，重庆400011）

·论 著·

糖尿病肾病患者血压节律异常影响因素分析

马 红，杨 杰
（重庆长航医院，重庆400011）

目的 分析糖尿病肾病（DN）患者血压节律异常的影响因素，探寻血压节律异常与临床和病理表现之间的关系。方法 选取2004年5月至2014年5月该院门诊或住院经肾活检确诊为DN并行24 h动态血压监测的患者104例作为研究对象，收集患者临床资料及实验室指标，回顾性分析其临床、病理特点，探讨临床表现、病理特征与血压节律异常的关系。结果 104例DN患者中，非杓型血压66例，占63.5%；杓型血压38例，占36.5%。非杓型血压患者糖尿病病程、胱抑素C、血肌酐、血尿酸（UA）、尿蛋白/肌酐、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、糖化血红蛋白水平均显著高于杓型血压组，而肾小球滤过率估计值、血清清蛋白、血红蛋白均显著低于杓型血压组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。肾组织学损伤指标中非杓型血压组间质小管及血管评分、肾小管萎缩与间质纤维化（IFTA）＞25%、动脉内膜增厚、系膜增生大于25%、KW结节、肾小球球性硬化大于25%、微血管瘤发生率显著高于杓型血压组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素logistic回归分析校正后显示，UA、间质小管及血管评分、IFTA＞25%是DN患者血压节律异常的影响因素。结论DN患者血压节律异常是普遍存在的临床表现，可以独立于血压水平存在，其发生率与糖尿病基础疾病及慢性肾脏病的进展，特别是肾小管间质损害情况密切相关。

肾疾病； 糖尿病肾病； 蛋白尿； 血压； 昼夜节律

糖尿病肾病（DN）是糖尿病的重要并发症，也是引发慢性肾衰竭的主要原因之一。DN在不伴临床高血压时已发生血压节律性的消失，甚至反转，且昼夜血压节律的异常程度与肾脏损害程度密切相关［1］。本研究主要分析DN患者血压节律异常的影响因素，探寻血压节律异常与临床及病理表现之间的关系。对制订延缓慢性肾脏病进展、降低心脑血管事件的发生率和死亡率的综合防治措施具有重要临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2004年5月至2014年5月本院门诊或住院、且符合WHO糖尿病诊断标准［2］的2型糖尿病患者104例作为研究对象。所有患者均符合以下标准：（1）年龄大于18岁，性别不限；（2）经肾活检确诊为DN，排除合并其他非DN。（3）自愿参加本研究，并行24 h动态血压监测（ABPM）。（4）未服用降压药物、糖皮质激素类药物；（5）无导致交感神经活性异常的疾病，包括肾上腺增生、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进等。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者临床资料，包括性别、年龄、身高、体质量、吸烟史、糖尿病病程。计算体质量指数（BMI）=体质量/身高2（kg/m2）。

1.2.2 ABPM （1）使用美国Spacelabs-90217型全自动无创袖带式血压监测仪，受试者每30分钟测定一次血压，总记录时间不少于24 h，有效测量次数占总测量次数的95%以上为有效数据。记录时段分为日间（06：00～22：00）、夜间（22：00至次日06：00）。患者行ABPM期间保持正常病房活动，忌浓茶、咖啡，避免情绪激动和体力活动。收集患者血压，包括24 h平均收缩压（24hSBP）、24 h平均舒张压（24hDBP）、24 h平均动脉压（24hMAP）、白天平均收缩压（dSBP）、白天平均舒张压（dDBP）、白天平均动脉压（dMAP）、夜间平均收缩压（nSBP）、夜间平均舒张压（nDBP）、夜间平均动脉压（nMAP）。（2）血压昼夜节律分类方法：根据nMAP下降率划分：nMAP下降率=［（dMAP-nMAP）/dMAP］×100%；nMAP下降率大于或等于10%为杓型血压节律；nMAP下降率小于10%为非杓型血压节律。

1.2.3 实验室指标收集 （1）血液：血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys C）、尿酸（UA）、血清清蛋白（ALB）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血红蛋白（Hb）、C反应蛋白（CRP）。（2）尿液：尿蛋白/肌酐（P/C）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）。（3）肾小球滤过率估计值（eGFR）的评估：使用CKD-EPI公式［3］。

1.2.4 肾脏病理组织学指标 肾脏活检组织经福尔马林固定48 h，石蜡包埋，切片厚度为2 μm。分别作HE、PAS、PASM和Masson染色。肾脏组织学评分标准均在PAS染色上进行，评分参照2010年Tervaert等［4］提出的DN肾脏病理分型标准，即根据肾小球病变程度将DN肾脏病变分为4期，并对肾小管间质病变和血管病变进行单独评分。

1.3 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布数据采用中位数（四分位数）表示，分类变量以率表示，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素、多因素logistic回归分析方法研究DN患者血压昼夜节律的影响因素，将血压昼夜节律类型作为因变量，非连续自变量予赋值后进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 DN患者血压节律的分布特征 104例DN患者中非杓型血压占63.5%（66/104）、杓型血压占36.5%（38/104）；88例DN伴高血压患者中非杓型血压占64.8%（57/88），杓型血压占35.2%（31/88）；16例血压水平正常的DN患者中非杓型血压占56.2%（9/16），杓型血压占43.8% （7/16）。

2.2 杓型、非杓型血压组DN患者临床资料比较 无论DN患者血压水平是否正常，非杓型血压组患者的糖尿病病程、Cys C、Scr、UA、P/C、尿NAG及HbA1c水平均显著高于杓型血压组，而eGFR、ALB及Hb水平均显著低于杓型血压组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者年龄、性别、BMI、吸烟史、血压水平（24hSBP、24hDBP）及其他实验室检测指标（TC、TG、HDL、LDL、CRP、FPG）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 杓型、非杓型血压组DN患者临床资料比较

2.3 杓型、非杓型血压组DN患者肾组织学损伤指标比较 非杓型血压组DN患者间质小管及血管评分、肾小管萎缩与间质纤维化（IFTA）＞25%、动脉内膜增厚、系膜增生大于25%、KW结节、肾小球球性硬化大于25%、微血管瘤发生率显著高于杓型血压组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而两组患者其他组织学损伤指标（间质炎症、动脉玻璃样变、透明滴/纤维帽、球囊滴、新月体）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 杓型、非杓型组DN患者肾组织学损伤指标比较

2.4 DN患者血压节律异常单因素、多因素logistic回归分析 将单因素分析中有统计学意义的17项变量纳入logistic回归分析，包括糖尿病病程、Cys C、Scr、UA、P/C、尿NAG、HbA1c、eGFR、ALB、Hb、间质小管及血管评分、IFTA＞25%、动脉内膜增厚、系膜增生大于25%、KW结节、肾小球球性硬化大于25%、微血管瘤作为自变量，血压昼夜节律作为因变量（非杓型血压=1，杓型血压=0）进行多因素logistic回归分析，结果显示，UA［比值比（OR）=1.05，95%可信区间（95%CI）1.01～1.08］、间质小管及血管评分（OR=30.98，95%CI 4.53～211.71）、IFTA＞25%（OR=19.59，95%CI 1.60～240.53）是DN患者血压节律异常的影响因素。

3 讨 论

正常的血压模式应当呈双峰一谷的长柄杓型，存在与睡眠相关的夜间血压降低，这是人体的一种重要保护性机制。有研究发现，DN患者血压昼夜节律消失［5］。近年来人们逐渐认识到，除平均血压外，血压昼夜节律异常亦与靶器官损害密切相关，血压变异性越大，心脏、脑、肾脏等靶器官损害越重［6］。本研究通过监测DN患者24 h血压水平和节律发现，63.5%的DN患者血压昼夜节律存在异常，56.2%的DN患者尽管24 h血压水平正常但其血压节律异常，这说明血压节律异常是DN患者非常重要的临床表现，可以伴随或独立于血压水平存在。

糖尿病患者出现血压昼夜节律异常的主要原因有：（1）胰岛素抵抗；（2）血糖控制不佳；（3）糖尿病自主神经病变；（4）糖尿病肾损害。胰岛素抵抗与非杓型血压的形成密切相关［7］，其主要是通过钠滞留和促进平滑肌细胞增殖，改变动脉的结构和功能，从而引起非杓型血压的形成。本组资料显示非杓型血压组患者HbA1c水平显著高于杓型血压组患者，提示非杓型血压组患者血糖控制较杓型血压组差，可能存在胰岛素抵抗。

在任何一个血压水平上，糖尿病自主神经病变与夜间血压下降减少和尿清蛋白排泄增加密切相关，其机制主要是通过减少迷走神经的兴奋性和增加夜间心脏的心脏输出量，从而引起夜间血压升高［8］。有研究表明，在肾功能正常的高血压患者，非杓型血压患者尿微量蛋白尿的发生率更高［9］，提示尿清蛋白排泄率是血压节律异常的重要影响因素。本组资料显示非杓型血压组患者P/C显著高于杓型血压组患者，ALB水平显著低于杓型血压组，提示非杓型血压组患者尿清蛋白排泄更多。

糖尿病肾损害也是导致血压昼夜节律异常的重要原因，从肾组织病理学指标的角度来看，本研究结果显示，非杓型血压组患者的间质小管及血管评分、IFTA＞25%、动脉内膜增厚、系膜增生大于25%、KW结节、肾小球球性硬化大于25%、微血管瘤等病理改变的发生率均显著高于杓型血压组。经过多因素logistic回归分析校正后显示，UA间质小管及血管评分、IFTA＞25%仍然是DN患者血压节律异常的影响因素。

肾脏是调控水盐及尿酸代谢的核心器官，正常肾小管上皮细胞表达有多种负责转运尿酸、水及钠离子的通道蛋白，调控体内这些物质的代谢平衡［10］。DN患者肾小管间质病变可使这些重要转运蛋白的表达和功能低下，导致肾组织对UA和钠水等物质的排泄能力降低，引发高尿酸血症和机体水盐代谢紊乱。本研究发现，DN患者血压节律异常与肾小管间质病变及高尿酸血症直接相关，提示DN肾小管间质损害可能是引发血压节律异常的重要病理基础。近年来研究还发现，UA可通过促进氧化应激、诱发慢性炎性反应促进血管内皮损伤及动脉粥样硬化，引起血压昼夜节律异常［11］。高UA参与了高血压的发生、发展，其在血压节律异常的形成中也发挥了重要作用，其通过氧化应激介导内皮功能紊乱，引起NO分泌减少或活性降低，最终导致血压水平和节律的异常。

据文献报道，慢性肾脏病（CKD）患者血压昼夜节律异常的发生率非常高，血液透析患者的发生率为82%，腹膜透析患者的发生率为75%，Scr升高患者的发生率为78%［12-13］。肾脏是调节血压和水盐平衡的基本器官，在血压水平及血压节律的调节中发挥重要作用。CKD与血压关系密切、互为因果，持久的高血压和血压节律异常可造成肾损害，CKD本身也可以导致高血压和昼夜节律异常从而加剧肾功能的恶化，且伴高血压的CKD普遍伴血压昼夜节律的改变［14］。有研究显示，对非杓型高血压伴微量蛋白尿患者随访3.5年后，eGFR下降是杓型血压患者的12倍［15］。在CKD患者中，非杓型血压加剧肾功能恶化的进程［16］。本研究结果显示，非杓型血压患者Scr、Cys C、UA水平显著高于杓型血压组，eGFR水平显著低于杓型血压组，且非杓型血压患者糖尿病病程更长。提示随着CKD的进展，血压昼夜节律异常的发生率也随之升高。

综合上述，DN患者血压节律异常是普遍存在的临床表现，可以独立于血压水平存在，其发生率与糖尿病基础疾病及慢性肾脏病的进展，特别是肾小管间质损害情况密切相关。

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Analysis on correlation among influencing factors of abnormal blood pressure rhythm in patients with diabetic nephropathy

Ma Hong，Yang Jie
（Chongqing Changhang Hospital，Chongqing 400011，China）

Objective To analyze the influencing factors of abnormal blood pressure rhythm in the patients with diabetic nephropathy（DN）and to explore the correlation between abnormal blood pressure rhythm and clinicopathological manifestations.Methods A total of 104 outpatients and inpatients diagnosed as DN by renal biopsy and undergoing the 24 h-ambulatory blood pressure monitory in our hospital from May 2004 to May 2014 were selected as the research subjects.Their clinical and laboratory data were collected.The relationship between the blood pressure rhythm with the clinicopathological characteristics，clinical man ifestations and pathological characteristics was retrospectively analyzed.Results Among 104 cases of DN，66 cases（63.5%）were non-dipper blood pressure，38 cases（36.5%）were dipper blood pressure.The diabetic duration，cystatin C，serum creatinine，blood uric acid，urine protein/creatinine ratio，urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase and glycosylated hemoglobin in the patients with non-dipper blood pressure were significantly higher than those in the patients with dipper blood pressure，while eGFR，serum albumin and hemoglobin were significantly lower than those in the patients with dipper blood pressure，the differences were statistically significant（P＜0.05）.In the renal histological damage indicators，the tubulointerstitial and vascular score，renal tubule atrophy and interstitial fibrosis and tubular atrophy（IFTA）＞25%，arterial intimal thickening，mesangial proliferation＞25%，Kimmelstiel-wilson nodules，glomerulus global sclerosis＞25%and microangioma in the non-dipper blood pressure were significantly higher than those in the dipper blood pressure group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The corrected multi-factor logistic regression analysis results displayed that UA，interstitial tubules and vascular score，and IFTA＞25%were the influencing factors of abnormal blood pressure rhythm in the patients with DN.Conclusion The abnormal blood pressure rhythm in DN patients is common clinical manifestation and could exist independent of blood pressure level，its occurrence rate is closely relatedwiththebasicdiseaseofdiabetesmellitusandtheprogressionofchronicrenaldisease，especiallytubulointerstitialinjurysituation.

Kidney disease； Diabetic nephropathies； Proteinuria； Blood pressure； Circadian rhythm

·论 著·

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.014

A

1009-5519（2016）16-2487-03

马红（1970-），本科，副主任医师，主要从事内科临床工作。

2016-01-05

2016-03-11）