抗结核化疗形成非酒精性脂肪性肝病危险因素分析

丁汀 毛咏旻 徐金田 施军平★ 娄国强 赵婷婷

抗结核化疗形成非酒精性脂肪性肝病危险因素分析

丁汀 毛咏旻 徐金田 施军平★ 娄国强 赵婷婷

目的 探讨肺结核（TB）抗结核治疗后形成非酒精性脂肪肝（NAFLD）相关危险因素。方法 选取2012年8月至2015年8月初治肺结核患者616例，其中单纯TB组患者300例，抗结核治疗后TB+NAFLD组患者316例。收集两组患者的临床资料、检测肝肾功能、血脂和血糖等。组间比较用t检验，非条件Logistic回归分析筛选肺结核抗结核治疗后形成非酒精性脂肪肝主要危险因素。结果 与单纯TB组比较，TB+NAFLD组患者多为男性、高龄、高水平γ-谷胺酰转肽酶，应用左氧氟沙星和水飞蓟宾比例偏低，差异有统计学意义（P＜0.05）；Logistic逐步回归分析显示，性别、年龄、药物左氧氟沙星和水飞蓟宾是独立危险因素（OR值分别是2.250、4.392、0.231和0.001，P＜0.05）。结论 高龄、男性、高水平γ-谷胺酰转肽酶患者易有抗结核治疗后形成脂肪肝的倾向；应用左氧氟沙星和水飞蓟宾有助于减少脂肪肝的发生，具保护作用。

肺结核 脂肪肝 非酒精性 危险因素

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一组遗传-环境-代谢应激性肝病，我国发病率达20%～30%，已成为一种常见病，严重危害人类健康和生命［1，2］。肺结核（TB）是我国最常见的慢性传染病之一，发病率高逐年增加，抗结核化疗药仍是目前唯一有效的治疗方法［3，4］。随访表明，抗结核化疗药是引起NAFLD的重要原因，但具体机制仍存在争议。本资料通过分析初治肺结核形成NAFLD病例，探讨其临床特征和危险因素。现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 2012年8月至2015年8月本院初治肺结核形成NAFLD患者316例（TB+NAFLD组），男260例，女56例；年龄26～86岁，平均年龄（58.2±10.4）岁。同期未形成NAFLD初治肺结核患者300例（TB组），男160例，女140例；年龄27～78岁，平均年龄（48.2±12.7）岁。肺结核诊断标准参照中华防癌协会临床专业委员会（2012年）标准［5］。NAFLD诊断参照中华医学会肝脏病分会脂肪肝和非酒精性肝病学组2010年修订的诊断标准［6］。排除NAFLD外的其他严重肝脏疾病、心脑肾疾病、感染、肿瘤、自身免疫性疾病和长期服药史等。

1.2方法 按照设计调查表格收集符合标准的数据资料。所有患者均记录年龄、性别、体质量、血压等，采用日立7600全自动生化分析仪常规血液检查肝功能、血脂、血糖和肾功能。所有患者摄肺部CT及痰找抗酸杆菌3次以明确肺结核病变情况。由2名经验丰富的放射科医师独立盲法阅片，痰检出抗酸杆菌判断为肺结核。

1.3观察指标 年龄≥65岁为老年人。体质指数（BMI）介于18.5～24kg/m2为正常，24～28kg/m2为超重，≥28kg/m2为肥胖。收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg为高血压。丙氨酸转氨酶（ALT）≥52U/ L或天冬氨酸转氨酶（AST）≥40U/L或γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）≥50U/L为肝功能异常。符合总胆固醇（TC）≥5.72mmol/L或甘油三酯（TG）≥1.7mmol/ L为高血脂。符合空腹血糖（FBI）≥7.0mmol/L为高血糖。符合血肌酐（CR）≥120μg/dL为肾功能损害。

1.4用药方案 联用左氧氟沙星方案采用耐药菌结核病化学治疗指南标准化方案［7］。联用水飞蓟宾方案常规一线标准化疗方案2HREZ/4HR（H0.3 1次/d，R0.45，1次/d；E0.75，1次/d；Z0.5，3次/d）并加予保肝药水飞蓟宾胶囊（天士力制药股份有限公司生产）。70mg，3次/d。

1.5统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较用t检验，组间率比较用χ2检验。采用非条件Logistic逐步回归分析，计算风险OR值及95%可信区间（CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床特征及生物化学指标比较 两组体质指数、血压、血糖、罹患粟粒型肺结核比例、血ALT、GOT、TC、TG、FBI、Cr差异无统计学意义（P＜0.05）；与单纯TB组比较，TB+NAFLD组老年患者、男性比例明显增多，血γ-GGT显著增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、表2。

表1　两组临床特征指标比较［n（%）］

表2　两组生化指标比较（±s）

表2　两组生化指标比较（±s）

项目　TB+NAFLD组（n=316）　单纯TB组（n=300）　t值　P值ALT（U/L）　48±3.87　49±4.97　-0.367　0.186 AST（U/L）　42±7.20　39±13.11　0.142　0.736 γ-GGT（u/L）　46±42.53　31±28.59　5.395　0.013 TC（mmol/L）　5.81±1.07　4.74±1.13　0.243　0.717 TG（mmol/L）　2.14±2.97　1.78±2.76　0.223　0.547 FBI（mmol/L）　7.91±1.29　7.86±1.76　0.054　0.816 CR（μmol/L）　79±18.60　72±14.12　1.443　0.230

2.2治疗方案与形成NAFLD关系 与TB组比较，TB+NAFLD组治疗方案中联用左氧氟沙星或水飞蓟宾比例明显偏低，差异有统计学意义（P＜0.05） 见表3、表4。

表3　两组治疗方案联用左氧氟沙星比较［n（%）］

表4　两组治疗方案联用水飞蓟宾比较［n（%）］

2.3抗结核治疗后形成NAFLD危险因素Logistic多因素回归分析 以是否形成NAFLD为因变量（0：TB；1：TB+NAFLD），以可疑影响因素作为自变量，采用单因素分析、二分类Logistic多因素回归分析，逐步筛选变量法。以0.05为纳入标准，0.1剔除标准进行回归分析显示，年龄（≥65岁，P=0.000，OR=2.25，95%CI 1.524～3.333）、男性（P=0.012，OR=4.392，95%CI 1.387～13.908）是肺结核抗结核化疗发生NAFLD的危险因素，而联用左氧氟沙星（P=0.008，OR=0.231，95%CI 0.078～0.687）和水飞蓟宾（P=0.001，OR=32.379，95%CI 3.979～263.499）是预防和保护因素。γ-GGT水平升高不是抗结核化疗发生NAFLD的危险因素（P＞0.05）。见表5。

表5　抗结核化疗形成NAFLD危险因素回归分析

3　讨论

随着人们生活水平的提高和B超检查的广泛普及，脂肪肝发病率明显增加，据调查我国人群脂肪肝发病率达38.1%，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病［1，2］。同时，我国肺结核的高发病率流行趋势异常严峻，是全球耐多药负担最高的国家之一［3］。化疗药物抗结核治疗是控制病情的最好方法，但治疗中最常见和最严重的不良反应是肝损害［3，4］。但目前关于抗结核治疗形成非酒精性脂肪肝的报道较少，难以为临床医师选择诊治方案和判断预后提供依据［4］。

研究表明，我国脂肪肝患病率大幅增加主要与肥胖、2型糖尿病、血脂紊乱和高血压等代谢紊乱慢性病密切相关［8］。本资料显示，≥65岁老年和男性肺结核患者容易发生抗结核化疗后形成NAFLD。大多数研究表明［9，10］，老年患者由于体内含水量减少，肝脏细胞数量减少、代谢功能降低，肝脏血流及药酶活性降低，使得药代动力学发生变化，药物半衰期延长，残余药物清除慢。老年肺结核患者病情复杂多变，且合并多脏器慢性病变较多，致使代谢紊乱，体脂分布不均，尤其是向心性肥胖，与脂肪肝关系密切［9］。男性脂肪肝发病率明显高于女性，可能与男性社交频繁，工作压力大，高脂食物摄入过多，体力活动减少等不良生活方式有关［9，10］。有学者认为，脂肪肝发生与男性雄激素升高使脂联素水平降低有关［10］，与本资料结果一致。本资料显示，血压、吸烟饮酒史、家族史和体质指数BMI均与脂肪肝的发生无相关性，可能与肺结核患者本身为消耗性疾病，结核菌毒素影响患者消化、内分泌及神经系统功能有关，有待进一步前瞻性大样本研究证实。

文献指出，进行性γ-谷氨酰转肽酶增高可能预示着脂肪肝的加重和纤维化的趋势［1，2，8，9］。110例肝活检资料证实，血清肝酶的升高是NAFLD的独立危险因素［1］。本组单因素分析结果γ-谷氨酰转肽酶升高明显，提示脂肪肝的发生与高代谢综合征同时存在。其可能机制是肝γ-谷氨酰转肽酶参与谷胱甘肽合成与分解代谢、氨基酸的转运和解毒过程中，如机体暴露于氧化的危险因素中可诱导抗氧化反应，产生大量的γ-谷氨酰转肽酶，以代偿谷胱甘肽的生成［11］。本研究结果显示，肺结核抗结核治疗形成NAFLD患者肝功能仅γ-谷氨酰转肽酶升高，而ALT、AST均不高，与部分文献报道不一［3，8］，考虑可能原因是γ-谷氨酰转肽酶先于ALT、AST、胆红素等指标变化，作为肝肾功能损害的早期指标，γ-谷氨酰转肽酶升高值得引起人们的重视。

联用左氧氟沙星和水飞蓟宾是影响抗结核治疗患者肝脏脂肪变性的另外重要因素［9，10］。当发生常规治疗失败或出现药物性肝损害或耐多药结核菌时，治疗方案主要调整为使用二线抗结核药物［7］。多数文献报道，抗结核药物引起的肝损伤主要为肝细胞中毒性损伤和过敏性损伤［4，11，12］，表现为肝细胞变性、坏死和肝内胆汁淤积症，其通过药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变性或阻断肝细胞的代谢途径或胆汁排泄功能，从而直接或间接引起肝细胞的损伤和胆汁排泄障碍。引起肝损害较多的有利福平，吡嗪酰胺，对氨基水杨酸钠等。少见的是异烟肼、乙胺丁醇、喹诺酮类等药物。左氧氟沙星为最常用于治疗结核病的喹诺酮类抗结核化疗药物［7，13］。左氧氟沙星与其它抗结核药物之间无交叉拮抗作用，对耐多药结核杆菌具有联合作用。本研究提示，含有左氧氟沙星的方案能减轻抗结核治疗后肝脂肪变性的结论与报道相一致［7，12，13］，作者认为脂肪肝很可能是肺结核患者化疗后肝损害前的一个阶段，这与部分文献报告相似［12］。

研究表明，抗结核治疗后23.3%患者出现肝损害，主要机制是氧化应激损伤肝细胞，同时又存在肺结核患者肝细胞损伤机制和脂肪变性进展的第二次打击［14］。因此，抗氧化药有可能阻断这一环节，影响脂肪肝进展［15］。传统中药水飞蓟宾具有抗氧化的保护肝细胞功能，通过维持肝细胞膜的稳态，保护肝细胞内酶系统，提高肝脏解毒能力、改善肝功能，调节肝脏脂肪的代谢阻止或减轻肝脏内脂质的浸润和沉积。研究证明，水飞蓟宾能降低肝酶，具改善肝功能的良好效果［15］。这与本资料结果水飞蓟宾是预防NAFLD发生的保护因素相一致。

综上所述，因抗结核治疗后NAFLD非单纯肝脏脂肪变性的过程，当前的治疗方案综合了生活方式干预和有潜在疗效的药物治疗，但针对因结核病营养不良引起肝脏脂肪变性影响的评估仍然缺乏高水平数据的支持［16］。随着研究的不断深入，高危因素的评估也将越来越科学和完善，制订个体化干预措施和治疗方案可达到更好的效果，同时重视中医药在治疗肝病方面的潜力，弥补西药治疗的不足，充分发挥中医药的优势。

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【Abastract】 Objective To Compare and explore risk factors related to Tuberculosis pulmonary（TB） and the development of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods A total of 616 in-patients with TB（TB group，300 cases） and TB with NAFLD（TB+ NAFLD group，316 cases） were enrolled in the study between August 2012 and August 2014. Clinical data collected for analysis included levels of blood lipids，liver function markers，urinic function markers，blood glucose levels and therapy plan. The t-test and X2-test were used for statistical analysis. Risk factors of TB with NAFLD were assessed by using logistic regression analysis. Results Compared with the TB group，the TB+ NAFLD group had higher age，manal patients and levels of gamma glutamine transferase （γ-GGT） （all P＜0.05），but lower levels at the combined levofloxacin and silymarin treatment. Logistic analysis showed that sexy，Age and the combined levofloxacin and silymarin treatment. Were the major risk factors of TB with NAFLD （OR=2.250，4.392，0.231 and 0.001，respectively；all P＜0.05）. Conclusion Patients with a propensity for developing nonalcoholic fatty liver disease may experience elder onset of manal Tuberculosis pulmonary. TB with NAFLD have more severeγ-GGT metabolism disorders. The treatment of levofloxacin and silymarin may decrease the developing NAFLD of TB patients.

Tuberculosis pulmonary Fatty liver Nonalcoholic Risk factor

国家自然科学基金项目（81070316）；浙江省医药卫生项目（2013KYB212）；杭州市卫生科技计划项目（2013A20）

310015 杭州师范大学附属医院