高密度脂蛋白胆固醇水平与PCI围术期心肌损伤的相关性研究

吴娜琼 李小林 郭远林 朱成刚 高莹 刘庚 孙静 董倩 李建军

临床研究

高密度脂蛋白胆固醇水平与PCI围术期心肌损伤的相关性研究

吴娜琼 李小林 郭远林 朱成刚 高莹 刘庚 孙静 董倩 李建军

目的 探讨高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与LDL-C已达标患者择期PCI术后心肌损伤的相关性。方法 连续入选2529例于2010年12月至2012年12月在阜外医院血脂中心住院，既往4周内未发生急性心肌梗死，PCI术前肌钙蛋白I（cTnI）水平正常，而LDL-C水平已达标（LDL-C＜70 mg/dl）患者HDL-C与PCI术后心肌损伤之间的相关性。结果 HDL-C水平不能预测PCI术后心肌损伤的发生。但对于LDL-C＜70 mg/dl的患者亚组，HDL-C每升高1 mg/dl，PCI术后cTnI升高＞1倍正常上限的风险下降3%（OR=0.97，95%CI 0.95～0.97，P=0.004），PCI术后cTnI升高＞3倍正常上限的风险下降3%（OR=0.97，95%CI 0.95～0.97，P=0.022），PCI术后cTnI升高＞5倍正常上限的风险下降3%（OR=0.97，95%CI 0.95～0.97，P= 0.017）。结论 较高的HDL-C水平可降低LDL-C已达标患者择期PCI术后心肌损伤的发生风险。

高密度脂蛋白胆固醇； 低密度脂蛋白胆固醇； 经皮冠状动脉成形术； 围术期心肌损伤

流行病学资料证实，低水平的HDL-C是心血管疾病的强独立预测因子[1]。不过，HDL-C与LDL-C之间的临床相互作用，尤其是HDL-C在已接受他汀类药物治疗或者LDL-C水平很低的患者中是否还存在预测价值尚不清楚。在LDL-C＜70 mg/dl的患者中HDL-C水平较低的情况很常见。由于HDL-C对于LDL-C已经达标患者存在的残余风险是一项潜在的治疗靶点，所以，有必要对HDL-C水平与LDL-C已经很低水平的患者存在的心血管风险之间的相关性进行研究。

PCI术后常常伴有心肌标记物升高（称之为PCI术后心肌损伤），尤其是应用高敏肌钙蛋白的方法[2]。大量研究表明，术后肌钙蛋白升高与不良预后相关[3]。Sattler等[4]发现，HDL-C水平升高可降低PCI术后心肌损伤的发生风险。PCI术后心肌损伤的定义为术后肌钙蛋白升高超过正常上限的3倍。但是，没有研究证实在不同LDL-C水平下HDL-C与PCI术后心肌损伤的相关性。因此，本研究的目的是在中国人群的单中心队列研究中评价在不同LDL-C水平下HDL-C与PCI术后心肌损伤之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 自2010年12月至2012年12月，2646例连续入选患者，肌钙蛋白I（cTnI）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平正常，近4周内无急性心肌梗死，拟行PCI术。96例患者因慢性闭塞病变导丝未通过被排除；2例患者因次全闭塞导丝不能通过被排除；4例患者由于严重钙化或迂曲球囊不能通过被排除；10例患者由于采用旋磨、远端保护装置或血栓抽吸被排除；5例患者因仅行球囊扩张残余狭窄超过50%被排除。无院内死亡。本研究最终有效入选2529例患者。

PCI成功的定义为冠状动脉造影肉眼估测支架植入后残余狭窄＜20%或球囊扩张后残余狭窄＜50%。不稳定型心绞痛定义为静息心绞痛、初发劳力心绞痛及恶化劳力心绞痛。PCI术后心肌损伤定义为术后cTnI＞1×ULN，根据2007年发表的术后cTnI＞3×ULN，以及2012年发表的cTnI＞5×ULN定义为PCI术后心肌梗死。本研究获得阜外医院伦理委员会批准并符合赫尔辛基宣言，所有患者均签署知情同意书。

1.2 经皮冠状动脉介入 根据ACC/AHA推荐的PCI指征，由有经验的心脏介入专家进行操作。所有患者均无禁忌证，并接受阿司匹林100 mg qd或负荷量300 mg（根据是否每日接受阿司匹林治疗），以及氯吡格雷75 mg qd或负荷量300 mg（根据是否长期每日接受氯吡格雷治疗或既往已接受介入治疗）。所有患者在介入手术前接受5000 U或70 U/kg普通肝素，手术时间超过1 h者追加普通肝素2000～3000 U。血管入路及PCI类型（仅仅血管成形术、血管成形加支架植入术，或直接支架植入术）均有心脏介入专家根据患者特点来决定。总球囊扩张时间及扩张压力由心脏介入专家根据球囊和支架特性来决定。手术结束后，所有患者继续每日服用阿司匹林及氯吡格雷治疗。是否应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂亦由心脏介入专家决定。

1.3 血脂谱及血浆标记物 在介入术前采取空腹静脉血测定血脂谱。HDL-C浓度通过均一法测定。LDL-C浓度通过选择性增溶方法测定。在介入术前、PCI术后24 h及怀疑心肌缺血症状发作时测定cTnI，cTnI通过免疫化学发光法测定。正常值上限（ULN）定义为健康人群第99百分位，总误差率＜10%，检测的ULN为0.04 ng/ml。PCI术前CK-MB活性是通过免疫抑制分析的方法检测，其ULN为24 U/L。24 h内cTnI峰值用于统计学分析。

1.4 统计学方法 所有统计均应用SPSS 19.0软件包完成。参数以±s、五分位数，频率以百分率等表示，组间变量比较采用卡方检验、Fisher′s exact检验或Kruskal-Wallis检验。采用非线性回归来分析临床参数与PCI术后cTnI水平之间的相关性。在单变量线性回归分析中P＜0.1的变量纳入到多因素线性模型中以检验临床参数与术后cTnI水平之间的独立相关性。在不同LDL-C水平下检验HDL-C与术后cTnI水平之间的相关性时采用分层回归分析的方法。P＜0.05认为差异具有统计学意义。多重检验通过Benjamini-Hochberg模型计算伪发现率（FDR）q值来矫正。q＜0.20定义为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 HDL-C水平较低患者与HDL-C

较高的患者相比，年龄偏轻，男性更多，吸烟者更多，体重指数更大。在HDL-C低五分位水平的患者中，高敏C反应蛋白、甘油三酯及糖化血红蛋白水平较高，而且LDL-C水平较低，NT-proBNP水平较低。见表1。

表1 患者基线资料、冠状动脉病变特点及PCI手术技术参数［±s，例数及百分率（%）］

表1 患者基线资料、冠状动脉病变特点及PCI手术技术参数［±s，例数及百分率（%）］

注：HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；BMI：体重指数；FH：家族性高胆固醇血症；UA：不稳定心绞痛；PCI：经皮冠状动脉介入术；CABG：冠状动脉旁路移植术；LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；Hs-CRP：高敏C反应蛋白；NT-proBNP：N末端-脑钠肽前体；HbA1C：糖化血红蛋白；cTnI：心脏肌钙蛋白I

HDL-C水平 例数 HDL-C（mg/dl） 年龄（岁） 男性 BMI（kg/m2） 糖尿病 高血压 吸烟 FH第1五分位 532 18.6-33.3 56.03±9.77 476（89.5） 26.74±3.18 241（45.3） 347（65.2） 219（41.2） 121（22.7）第2五分位 503 33.4-37.5 56.99±9.52 417（82.9） 26.69±3.00 202（40.2） 345（68.6） 174（34.6） 119（23.7）第3五分位 514 37.9-42.5 58.31±9.37 392（76.3） 26.28±3.04 195（37.9） 354（68.9） 154（30.0） 133（25.9）第4五分位 489 42.6-49.5 60.34±9.26 321（65.6） 25.83±3.11 187（38.2） 332（67.9） 131（26.8） 112（22.9）第5五分位 491 49.6-109.8 61.79±9.13 259（52.7） 25.19±3.68 169（34.4） 320（65.2） 104（21.2） 97（19.8）P值 <0.01 <0.01 <0.01 0.008 0.550 <0.01 0.243HbA1C（g/L）第1五分位 287（53.9） 153（28.8） 170（32.0） 10（1.9） 84.89±29.14 165.2（121.6-220.5）HDL-C水平 UA 既往心梗 既往PCI 既往CABG LDL-C（mg/dl）甘油三酯（mg/dl）Hs-CRP（mg/L）NT-proBNP（fmol/L）1.86（1.12-3.51）505.6（413.6-637.3）6.49±1.21第2五分位 266（52.9） 141（28.0） 165（32.8） 14（2.8） 93.28±31.72 139.9（102.7-183.3）第3五分位 292（56.8） 107（20.8） 125（24.3） 11（2.1） 96.07±33.02 133.7（99.2-182.7）第4五分位 267（54.6） 103（21.1） 116（23.7） 13（2.7） 102.67±34.18 122.2（89.5-163.4）1.81（1.02-3.47）1.55（0.89-3.02）1.49（0.84-2.82）505.2（412.9-653.8）525.9（427.6-679.9）521.0（419.0-673.2）6.40±1.11 6.38±1.13 6.35±1.11第5五分位 285（58.0） 80（16.3） 124（25.3） 9（1.8） 103.41±33.57 107.2（80.6-141.7）1.31（0.72-2.52）577.4（456.2-787.2）6.27±0.94 P值 0.456 <0.01 0.001 0.779 <0.001 <0.01 <0.01 <0.01 0.038HDL-C水平靶血管LM LAD LCX RCA SVG LIMA第1五分位 141.27±13.99 0.005（0.002-0.010） 490（92.1） 25 281 160 225 0 1第2五分位 141.72±13.59 0.005（0.002-0.009） 459（91.3） 25 299 161 185 2 0第3五分位 141.66±14.86 0.004（0.002-0.008） 478（93.0） 20 302 155 198 2 0第4五分位 139.02±15.08 0.004（0.002-0.008） 448（91.6） 15 277 149 188 1 1第5五分位 137.05±14.70 0.004（0.002-0.008） 450（91.6） 22 301 119 170 2 1 P值 <0.01 0.266 0.872 0.417血红蛋白（g/L）cTnI（ng/ml） 经桡动脉HDL-C水平病变部位病变分型分叉病变 对吻球囊应用近段 中段 远段 分支 A/B1 B2/C第1五分位 324 385 165 153 166 604 218（41.0） 46（8.6）第2五分位 319 361 133 142 166 560 218（43.3） 35（7.0）第3五分位 310 384 161 139 167 567 230（44.7） 34（6.6）第4五分位 285 384 138 122 154 541 217（44.4） 31（6.3）第5五分位 292 330 123 121 153 532 193（39.3） 46（9.4）P值 0.724 0.976 0.347 0.274HDL-C水平 闭塞病变 ISR 支架数量 支架总长度（mm） 最大压力（atm） 最大扩张时间（s） 预扩张次数 扩张次数第1五分位 85（16.0） 25（4.7） 2.03±1.07 46.19±27.48 17.79±3.60 10.37±4.12 2（1-5） 4（2-6）第2五分位 65（12.9） 32（6.4） 1.97±1.02 44.31±26.66 17.94±3.75 10.19±3.61 2（1-5） 4（2-6）第3五分位 59（11.5） 20（3.9） 2.01±1.11 45.23±29.07 17.82±3.51 10.02±3.55 2（1-5） 4（2-6）第4五分位 61（12.5） 22（4.5） 1.94±1.02 43.42±27.13 18.15±3.60 9.89±2.88 2（1-5） 4（2-6）第5五分位 46（9.4） 22（4.5） 1.84±0.94 40.41±23.67 17.91±3.62 10.18±3.70 2（1-4） 4（2-6）P值 0.028 0.428 0.034 0.009 0.531 0.259 0.002 0.919

在HDL-C水平较高的组中闭塞病变较少，所植入的支架个数较少，总支架长度较短和预扩张时间较短。在血管入路、靶血管、靶病变部位以及类型在各组间未见统计学差别。最大扩张压力、最大释放时间及后扩张时间各组间比较均未见统计学差异。见表1。

2.2 HDL-C水平与术后cTnI升高风险之间的相关性 HDL-C水平经五分位法分组后与PCI术后cTnI的升高＞1×ULN或＞3×ULN或＞5×ULN均无显著相关性。而且经调整相关变量后仍无相关性。见表2。

2.3 不同LDL-C水平下HDL-C与术后cTnI升高风险之间的相关性 根据LDL-C水平进行分层回归分析（＜70 mg/dl，n=559；70～100 mg/dl，n=965；≥100 mg/dl，n=1005），各亚组间在年龄、体重指数、糖尿病、高血压以及冠心病家族史等方面均未见统计学差异（P均＞0.05）。将HDL-C水平作为连续变量来计算，发现仅在LDL-C＜70 mg/dl亚组中，HDL-C升高1 mg/dl与术后cTnI的升高＞1× ULN或＞3×ULN或＞5×ULN的风险降低之间存在相关性（P均＜0.05，FDR q均＜0.20）。见表3。

3 讨论

本研究证实了仅在LDL-C＜70 mg/dl的患者中，低HDL-C水平可增加PCI术后心肌损伤的风险；在LDL-C 70～100 mg/dl或＞100 mg/dl的亚组中，均未发现这种相关性。

表2 HDL-C四分位水平与PCI术后cTnI升高的OR值

表3 经LDL-C水平分层后，HDL-C每升高1 mg/dl与PCI术后cTnI水平升高之间的相关性

HDL-C水平与心血管事件呈负相关。但是，低HDL-C水平并不一定意味着心血管事件或死亡率增加。而且有研究发现，通过药物如烟酸[5]、贝特[6]等升高HDL-C并不能降低心血管事件。已证实HDL通过胆固醇逆转运以及抗炎、抗氧化特性发挥抗动脉粥样硬化作用[7]。但HDL-C水平并不能很好地反映HDL的胆固醇逆转运功能，而该功能恰恰在胆固醇逆向转运中发挥重要作用[8]。尽管试验观察发现，从健康人群中分离出的HDL对动脉粥样硬化具有保护性作用，但从CAD患者中分离的HDL则丧失这种效应[9,10]。已证实在多种病理状态下如吸烟、糖尿病、血脂异常及炎症等，HDL均对动脉粥样硬化有保护作用[11]。Silbernagel等[12]观察到HDL-C与心血管死亡之间的相关性，在3141例患有或不患CAD的人群中发现，未患CAD的人HDL-C与心血管性死亡呈负相关，但CAD患者则没有上述相关性。近期一项对1548例CAD且接受择期旁路移植术患者的研究证实，高HDL-C水平与心血管事件风险降低之间没有相关性，而且中位随访期为32个月[13]。COURAGE研究入选了2193例稳定CAD患者，结果发现，HDL-C与心血管风险之间的负相关性在LDL-C<70 mg/dl亚组中最显著。本研究则证实，HDL-C在整体人群中与PCI术后心肌损伤之间无相关性[14]。

JUPITER研究在瑞舒伐他汀20 mg/d的患者中没有观察到HDL-C与心血管事件呈负相关，但在安慰剂组中则观察到该相关性[15]。另有一项包含8种他汀的荟萃研究发现，升高HDL-C并没有降低主要心血管事件[16]。他汀类药物升高HDL-C的机制是胆固醇酯转运蛋白的活性被抑制[17]，与他汀类药物降低LDL-C的幅度无关。

本研究不是关注他汀类药物的剂量、种类及治疗的时间，而是根据NCEP成人胆固醇教育计划（ATPⅢ）指南，采用LDL-C靶目标值，其更接近临床实践。在LDL-C<70 mg/dl患者中HDL-C与心血管风险之间的相关性与在经过强化他汀治疗的患者中存在不一致性，提示强效他汀治疗并不等同于LDL-C<70 mg/dl这一目标值的达标。

本研究的局限性有以下几点。第一，尽管本研究调整了多种混杂因素，但并不能排除未检测的混杂因素。第二，本研究在整体人群中是中性结果，而在亚组分析时发现阳性结果，因此在解释亚组结果时需要谨慎。第三，近期一些研究发现，HDL-C可能不是心血管保护因素，这些发现可能会削弱本研究中亚组分析结果的重要性。第四，尽管本研究参照既往研究在多重检验时采用FDR方法而且应用q<0.2阈值定义差异具有显著性，但在进行多个假设检验时并不能完全排除假阳性的可能性。

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Association between high-density lipoprotein cholesterol with periprocedural myocardial injury following elective percutaneous coronary intervention in patients with Low-density lipoprotein cholesterol below 70 mg/dl

WU Na-qiong，LI Xiao-lin，GUO Yuan-lin，et al.Division of Dyslipidemia，State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，Fu Wai Hospital,National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences，Peking Union Medical College，Beijing 100037，China

LI Jian-jun，E-mail：13901010368@163.com

Objective Recent data showed inconsistent association of high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）with cardiovascular risk in patients with different levels of low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）or intensive statin therapy.This study sought to determine the relationship of HDL-C with periprocedural myocardial injury following elective percutaneous coronary intervention（PCI）across a range of LDL-C levels，especially in patients with LDL-C＜70 mg/dl.MethodsBetween December 2010 and December 2012，2529 consecutivepatients who underwent elective PCI with normal levels of cardiac troponin I（cTnI）and creatine kinase-MB（CK-MB）and without acute myocardial infarction in the past 4 weeks who attempted to undergo elective PCI at our center were eligible for this study.The association between preprocedural HDL-C and periprocedural myocardial injury was evaluated across LDL-C levels，especially in patients with LDL-C＜70 mg/dl.ResultsThe HDL-C level was not predictive of periprocedural myocardial injury across the entire study cohort.However，among patients with LDL-C＜70 mg/dl，a 1 mg/dl increase in HDL-C was associated with a 3%reduced risk for postprocedural cTnI above 19upper limit of normal（ULN）（OR=0.97，95%CI 0.95-0.99，P=0.004），a 3%reduced risk for postprocedural cTnI above 39ULN（OR=0.97，95%CI 0.95-0.99，P=0.022），and a 3%reduced risk for postprocedural cTnI above 59ULN（OR=0.97，95%CI 0.95-0.99，P=0.017）.The relation between plasma HDL-C level and risk of postprocedural cTnI elevation above 19ULN，39ULN，and 59ULN was modified by LDLC level（all P for interaction＜0.05）.ConclusionHigher HDL-C levels were associated with reduced risk ofperiprocedural myocardial injury only in patients with LDL-C＜70 mg/dl.

High-density lipoprotein cholesterol； Low-density lipoprotein cholesterol； Percutaneous coronary intervention； Periprocedural myocardial injury

100037 北京市，中国医学科学院北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院血脂异常与心血管疾病诊治中心

李建军，E-mail：13901010368@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.008

R542.2+2

A

1672-5301（2016）04-0317-06

2015-11-22）