米非司酮联合戊酸雌二醇及地屈孕酮治疗稽留流产药流不全的疗效分析

叶玲芳，汪期明

米非司酮联合戊酸雌二醇及地屈孕酮治疗稽留流产药流不全的疗效分析

叶玲芳，汪期明

目的 探讨米非司酮联合戊酸雌二醇及地屈孕酮治疗稽留流产药流不全的安全性及可行性，以期寻找减少稽留流产流产后并发症的较佳方案。方法 选择因稽留流产（10周≤孕周≤12周）住院行药物流产，之后子宫超声检查证实药流不全的患者67例，按照知情选择原则分为A、B两组，A组32例，予口服米非司酮（25 mg/次，1次/d）直至血绒毛膜促性腺激素（HCG）正常后，再给予戊酸雌二醇（2mg/次，1次/d）及地屈孕酮（10mg/次，2次/d）行人工周期治疗，B组35例行清宫术。观察阴道流血时间、HCG恢复正常时间、月经复潮时间、经量变化、盆腔感染、宫腔残留及宫腔粘连等情况。结果 A组阴道流血时间及月经复潮时间明显多于B组，差异均有统计学意义（均＜0.05）；两组HCG恢复时间比较差异无统计学意义（＞0.05）。两组患者均无发生阴道出血多而退出研究。两组宫腔残留及盆腔感染发生率差异均无统计学意义（均＞0.05），A组经量减少及宫腔粘连发生率均明显低于B组，差异均有统计学意义（均＜0.05）。结论 米非司酮联合戊酸雌二醇及地屈孕酮治疗稽留流产药流不全和清宫术比较有相近的成功率，且可明显减少宫腔粘连的发生，对患者的月经影响小，可作为治疗稽留流产患者药流不全的一种较佳方案。

流产，药物；流产，不全；流产，稽留；米非司酮；戊酸雌二醇；地屈孕酮；

稽留流产是指胚胎或胎儿死亡后滞留在宫腔内未及时排出者，是自然流产的一种特殊类型。稽留流产由于胚胎组织逗留宫腔时间长，发生机化，并与子宫壁粘连紧密，大大增加了清宫术实施的困难；同时手术操作中不可避免会损伤到宫颈黏膜和子宫内膜，因此术后极易出现宫腔粘连、月经紊乱、不孕等诸多并发症。如何预防并减少稽留流产流产后并发症的发生是妇产科临床诊疗的关注点，目前对于孕周大于10周的稽留流产患者先采取米非司酮及米索前列醇药物流产已得到临床的广泛应用，但该方案发生药流不全的概率较高。本研究拟对米非司酮联合戊酸雌二醇及地屈孕酮治疗稽留流产药流不全的疗效进行分析，以期寻找减少稽留流产流产后并发症的较佳方案。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年1月至2015年10月因稽留流产于宁波市妇女儿童医院住院、先予米非司酮及米索前列醇药物流产、之后子宫超声检查（B超）证实药流不全的患者67例。纳入标准：（1）既往月经规则，绒毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮检测及子宫超声检查确诊为稽留流产，10周≤孕周≤12周；（2）排除患有血液系统、严重心、肝、肾疾病者，排除子宫畸形、子宫肌瘤、子宫腺肌病及药物禁忌者；（3）药物流产后可见胚胎及绒毛组织排出，复查子宫超声提示宫腔内混合样结构或稍强回声伴有血流信号，残留组织最大径线≤25 mm；（4）患者知情同意并选择相应治疗方案；（5）阴道流血少量，无盆腔炎症。排除标准：（1）送检妊娠组织病理报告提示滋养细胞疾病；（2）治疗期间发生阴道出血多而行急诊清宫术，或发生严重盆腔感染而退出研究。按照知情选择原则分为A、B两组。A组32例，年龄20～40岁，平均(29.21±5.99)岁；孕周大小70～84 d，平均（77.15±4.41）d；既往流产次数1～6次，平均（2.78±1.12）次；宫腔残留组织大小9～25 mm，平均（17.28±5.07）mm；B组35例，予行清宫术，年龄22～39岁，平均（30.11±5.33）岁；孕周大小70～84 d，平均（78.17±4.02）d；既往流产次数2～5次，平均（2.51±0.74）次；宫腔残留组织大小 12～ 24 mm，平均（17.71±4.17）mm。两组一般资料差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患者均需完善流产前相关检查，排除药物禁忌后予口服米非司酮50 mg，每12小时1次，服药前后的2 h禁食。第3天早上口服米索前列醇600 g，如妊娠组织未排出，可予4～6 h后重复给药。所有纳入研究的患者于24 h后检查子宫B超。A组予口服米非司酮（25 mg/次，1次/d），每周复查血绒毛膜促性腺激素（HCG）直至正常（＜10 IU/ml），再给予戊酸雌二醇（2 mg/次，1次/d，共21 d）及地屈孕酮（10mg/次，2次/d，后10d与戊酸雌二醇同服）行人工周期治疗，每2周复查子宫B超，如B超提示宫腔内残留物已吸收或排出，直接行上述人工周期治疗；B组35例行清宫术，术中予6～7号吸引管低负压下[200～300 mmHg（1 mmHg≈0.133kPa）]吸宫，或刮钥匙搔刮宫腔，如未再有组织刮出，结束手术。两组患者治疗期间均予鲜益母草胶囊口服促宫缩及抗生素预防感染，如阴道流血时间超过2周，可重复给予抗生素预防感染。

1.3 观察指标

1.3.1 观察治疗后两组在阴道流血持续时间、HCG恢复正常时间、月经复潮时间、经量情变化的情况。

1.3.2 观察治疗后两组在经量减少、盆腔感染、宫腔残留及宫腔粘连等并发症的情况，并发症判断标准如下：（1）经量减少。月经复潮后，经量较既往减少1/2甚至闭经的判定为经量减少。（2）盆腔感染。表现为下腹痛、阴道分泌物增多、色黄，或伴有体温增高，查血白细胞及血C反应蛋白（CRP）、血小板压积（PCT）增加。（3）宫腔残留：A组患者疗程结束并撤退性出血后或疗程结束10 d后仍未撤退性出血者予复查子宫B超，如仍有残留组织，判定为宫腔残留；B组患者清宫术后2周复查B超，如提示宫腔残留，再继续予口服鲜益母草胶囊促宫缩，隔2周后复查B超，如仍有残留，判定为宫腔残留。所有诊断为宫腔残留的患者予收住入院行宫腔镜手术，术后病理提示蜕膜或绒毛组织。（4）宫腔粘连：月经复潮后随访6个月，如子宫三维B超提示子宫内膜连续性中断或宫腔粘连带者收住入院行宫腔镜手术，根据术中探查情况。参照美国生殖协会评分，根据月经类型、粘连类型、累及宫腔范围对宫腔粘连评分，1～4分为轻度，5～8分为中度，9～12分为重度。

1.4 统计方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用 检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 A组阴道流血时间及月经复潮时间明显多于B组，差异均有统计学意义（均＜0.05）；两组HCG恢复时间比较差异无统计学意义（＞0.05）。两组患者均无发生阴道出血多而退出研究。见表1。

表1 两组间观察指标的比较 d

2.2 两组并发症比较 两组宫腔残留及盆腔感染发生率差异均无统计学意义（均＞0.05），A组经量减少及宫腔粘连发生率均明显低于B组，差异均有统计学意义（均＜0.05）。其中B组15例发生经量减少的患者之后均宫腔镜证实为宫腔粘连，其中4例闭经患者宫腔镜证实为重度粘连，13例患者均有≥3次的流产史。而A组患者中仅有5例发生宫腔粘连，且均为轻中度粘连。另外发生盆腔感染的患者两组中分别有2例在阴道流血未停止时有性生活史，但均不严重。见表2。

表2 两组间并发症发生率的比较 例（%）

3 讨论

稽留流产清宫术后发生宫腔残留、经量减少、宫腔粘连、不孕不育的风险较普通人工流产比例增高。目前对于孕周大于10周的稽留流产患者先采取米非司酮及米索前列醇药物流产已得到临床的广泛应用，且已作为该孕周稽留流产患者的常规方法，该方案明显减少了宫腔残留、宫腔粘连等并发症的发生[1-2]。但治疗期间发生不全流产、出血多时仍需进行清宫，所以仍有部分患者发生了相应的并发症，尤其对于既往流产次数≥3次的患者。国内已有较多研究对稽留流产患者清宫术后采取相应的治疗，如清宫术后予戊酸雌二醇及地屈孕酮片 行人工周期治疗[3,4]、口服屈螺酮炔雌醇片[5]以及口服避孕药[6]等来减少宫腔粘连的发生，予米非司酮[5]口服来治疗流产后宫腔残留而避免再次清宫[7]。但这些研究均关注于稽留流产清宫术后，而在稽留流产行米非司酮配伍米索前列醇预处理后发生药流不全的患者是否可以开始采取药物保守治疗，而非清宫术，目前国内暂无报道。笔者即在探讨米非司酮联合戊酸雌二醇及地屈孕酮治疗稽留流产药流不全的安全性及可行性，以期寻找减少稽留流产流产后并发症的较佳方案。

米非司酮是一种孕酮受体拮抗剂，通过与内源性孕酮竞争结合受体，引起蜕膜和绒毛变性、退化剥落，兴奋子宫，诱发宫缩。本文使用小剂量的米非司酮作用于残留的妊娠物使之继续与子宫壁剥离，并促进绒毛变性坏死，辅以鲜益母草胶囊等药物促进其排出及吸收，且小剂量米非司酮口服对肝肾功能影响小，胃肠道反应轻，患者易于接受。待血HCG正常后即残存的绒毛已无活性后再予以戊酸雌二醇联合地屈孕酮行人工周期治疗，促进子宫内膜修复。戊酸雌二醇可有效刺激子宫内膜增生，对缺损的子宫内膜进行修复以减少子宫内膜基底层受损条件下肌层组形成粘连形成[8]。此外，戊酸雌二醇还可改变宫颈黏液性状，减少宫颈黏液分泌量，控制细菌上行性侵入，避免盆腔内部感染，以预防腔粘连[9]。

本文A组患者在阴道流血时间及月经复潮时间长于B组，这与药物作用缓慢有关，A组虽阴道流血时间长，但不增加盆腔感染的风险，另外两组中发生盆腔感染的患者有分别两例均在阴道流血未停止时有性生活史，故需充分告知患者治疗期间应禁止性生活。且适当的抗生素使用能有效减少盆腔感染的发生。两组患者在治疗期间均未因阴道流血多而退出研究，可能与宫腔残留组织直径尚小有关。两组患者在HCG恢复时间上比较差异无统计学意义（＞0.05），这可能是因为米非司酮有引起绒毛变性、坏死的作用。

本研究中两组患者治疗后最终发生宫腔残留差异无统计学意义（＞0.05），提示应用米非司酮联合戊酸雌二醇及地屈孕酮治疗稽留流产药流不全和清宫术有相近的成功率，另外从研究中可发现稽留流产药流后行清宫术仍有 28.57%的患者发生宫腔残留，这可能与以下原因有关：（1）残留组织与子宫壁粘连致密；（2）残留组织因子宫内膜基底层破坏严重而植入子宫肌层；（3）残留组织位于宫角等清宫器械难以到达的位置。而A组患者发生经量减少及宫腔粘连的概率低于 B组，差异有统计学意义（＜0.05），其中行清宫术的患者如既往流产次数≥3次发生宫腔粘连的概率更高，而对于未生育的妇女这个危害是巨大的，即使行宫腔镜下粘连分解后，仍有复发可能，其中重度粘连术后复发率可高达62.5%。对于宫腔粘连目前没有公认的特效的治疗，即使报道有革命性飞跃的干细胞移植也处于研究阶段，故重在预防，减少清宫次数，尽量避免清宫，从而减少宫腔粘连的发生。

应用米非司酮联合戊酸雌二醇及地屈孕酮治疗稽留流产药流不全的方法是安全可行的；但治疗前需与患者充分沟通并告知：治疗期间禁止性生活，用药后需严密观察阴道出血及腹痛情况，以避免大出血；因阴道出血时间长，需抗炎治疗；如治疗无效，需再次住院行宫腔镜手术；用药前需排除滋养细胞疾病；宫腔残留组织直径≤25mm，对于残留组织较多者需慎重使用该方案。当然该方案亦可推广使用于人工流产术后宫腔残留的患者。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.041

R719.3+1

A

1671-0800(2016)06-0775-03

2016-04-01

（本文编辑：姜晓庆）

315012宁波，宁波市妇女儿童医院

汪 期 明，Email：xuelian_12345@163.com