中医辨证联合沙利度胺片治疗肝癌的临床研究

林靖，　周岱翰

（1.广州中医药大学，广东广州　510405；2.广州中医药大学第一附属医院肿瘤科，广东广州　510405）

·临床研究·

中医辨证联合沙利度胺片治疗肝癌的临床研究

林靖1，周岱翰2

（1.广州中医药大学，广东广州510405；2.广州中医药大学第一附属医院肿瘤科，广东广州510405）

【目的】观察中医辨证联合沙利度胺片治疗肝癌的临床疗效。【方法】将80例原发性肝癌患者按3∶1比例随机分为治疗组60例与对照组20例，其中治疗组60例按中医辨证分型分为肝热血瘀型（22例）、肝盛脾虚型（21例）、气阴两虚型（17例）3组。治疗组在辨证基础上服用中药汤剂联合沙利度胺片治疗，对照组给予沙利度胺片治疗，疗程3个月。观察各组患者的Child-Pugh分级、甲胎蛋白（AFP）水平、Karnofsky评分及中医证候积分的变化情况，并评价其安全性。【结果】（1）治疗后，肝热血瘀组、肝盛脾虚组、气阴两虚组患者的中医证候积分及Karnofsky评分改善均优于治疗前及对照组（P＜0.05 或P＜0.01）。（2）治疗后，肝热血瘀型及肝盛脾虚型患者的AFP水平有所下降（P＜0.01），Child-Pugh分级有所改善（P＜0.05），且其改善作用均优于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。（3）治疗过程中，除2例患者（治疗组和对照组各1例）出现短暂便秘反应外，其余未见有不良反应事件发生。【结论】中医辨证联合沙利度胺片治疗肝癌有效，在改善肝癌患者中医证候积分、生活质量、肝功能以及稳定肿瘤细胞方面有一定优势。

辨证论治；肝热血瘀型；肝盛脾虚型；气阴两虚型；沙利度胺片；肝癌

沙利度胺具有抗血管生成、免疫调节、诱导凋亡等作用，近年来被用于多种恶性肿瘤的治疗，尤其对原发性肝癌有较好疗效［1］。周岱翰教授多年临床经验认为，中医辨证论治联合沙利度胺片治疗原发性肝癌，在稳定瘤体，改善症状及保护肝功能方面有优势，但目前尚缺乏中医联合沙利度胺片治疗肝癌的临床研究。本研究选取广州中医药大学第一附属医院肿瘤科住院和门诊原发性肝癌患者80例，其中治疗组60例在辨证基础上服用中药汤剂并联合沙利度胺片治疗，对照组20例给予单纯沙利度胺片治疗，结果表明中医辨证联合沙利度胺片治疗肝癌有效，在改善肝功能、改善中医证候及提高生活质量上具有一定的优势，现将研究结果报道如下。

1　对象与方法

1.1研究对象及分组

本研究病例均为2014年6月至2015年6月广州中医药大学第一附属医院肿瘤科住院和门诊的中晚期原发性肝癌患者，共80例。通过随机数字表，按3∶1比例将患者随机分为治疗组60例与对照组20例。其中治疗组60例，按中医辨证分型分为3组：肝热血瘀型22例、肝盛脾虚型21例、气阴两虚型17例。

1.2诊断标准

（1）西医诊断标准：所有患者均经病理检查确诊为原发性肝细胞癌。（2）中医证候诊断分型标准：参照周岱翰教授主编的《中医肿瘤学》［2］中有关肝癌病的诊断及辨证分型标准。

1.3纳入标准

①经过病理组织学或细胞学证实并确诊为原发性肝癌；②符合2011版中国肝癌诊疗指南及巴塞罗那分期（BCLC分期）A、B、C期；③年龄18～70岁；④估计生存期超过3个月；⑤1个月内未接受手术、放化疗及索拉非尼等治疗；⑥血、尿、大便三大常规、肾功能及心功能等基本正常；⑦愿意接受本方案治疗的患者。

1.4排除标准

①不符合以上纳入标准者；②年龄在18岁以下或70岁以上者；③估计生存期不足3个月者；④1个月内已接受过抗癌治疗者；⑤有严重肝功能不全，存在严重肾脏、心血管系统疾病、风湿免疫疾病及内分泌代谢病的患者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦重复癌未愈者；⑧依从性差者。

1.5给药方法

1.5.1对照组 给予沙利度胺片治疗。用法：沙利度胺片100 mg口服，睡前服用，疗程3个月。

1.5.2治疗组在辨证基础上服用中药汤剂，并联合沙利度胺片治疗。（1）辨证服用中药主方：土鳖虫6 g、重楼20 g、燀桃仁15 g、半枝莲30 g、熟党参30 g、八月扎20 g、何首乌20 g、枳壳15 g、甘草6 g、山萸肉15 g。肝热血瘀者加白花蛇舌草、冬凌草、夏枯草清热解毒；肝盛脾虚者加茯苓、白术健脾益气；气阴两虚者加生地黄、女贞子养阴生津。（2）沙利度胺片用法用量同对照组。疗程3个月。

1.6观察指标

1.6.1疗效性观测 （1）中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》［3］中肝癌病的证候评定标准，主要症状包括乏力、黄疸、纳呆、恶心欲呕、胁肋隐痛、便血、衄血、水肿等，以半定量的方法，根据证候的轻、中、重，分为2、4、6分。（2）Karnofsky评分：参考由美国东部肿瘤协作组，依据患者能否正常活动、病情、生活自理程度制定的评分表，总分100分，10分1个等级，得分越高，健康状况越好。（3）Child-Pugh分级：参考Child于1964年提出，后经Pugh改良的Child-Pugh分级评分，分为A、B、C 3级，衡量患者肝脏储备功能，分数越高，肝脏储备功能越差。（4）甲胎蛋白（AFP）水平：采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附法检测。

1.6.2不良反应观察用药过程中有无不适感觉，评价患者血常规及肝肾功能等。

1.7统计方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料满足正态分布，用均数±标准差（±s）表示，若方差齐，自身前后比较用配对t检验，偏态计量资料用秩和检验；组间比较用成组t检验，若方差不齐用t'检验或秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1基线资料比较

肝热血瘀型22例患者中，男13例，女9例；年龄（42.2±6.8）岁；BCLC分期：A期2例，B期12例，C期8例。肝盛脾虚型21例患者中，男10例，女11例；年龄（46.5±8.5）岁；BCLC分期：A 期2例，B期11例，C期8例。气阴两虚型17例患者中，男9例，女8例；年龄（47.8±11.2）岁；BCLC分期：A期1例，B期9例，C期7例。对照组20例患者中，男12例，女8例；年龄（43.2 ±10.2）岁；BCLC分期：A期2例，B期9例，C 期9例。4组患者的性别、年龄、肿瘤BCLC分期等基线值两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2各组治疗前后中医证候总积分比较

表1结果显示：治疗前，各组中医证候总积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，肝热血瘀组、肝盛脾虚组、气阴两虚组的中医证候总积分均较治疗前改善（P＜0.01），而对照组治疗前后中医证候总积分无显著变化（P＞0.05）；组间比较，肝热血瘀组、肝盛脾虚组、气阴两虚组在改善中医证候积分方面均优于对照组（P＜0.05或P＜0.01），表明中药辨证联合沙利度胺片具有改善肝癌患者中医证候积分的作用。

表1　各组治疗前后中医证候总积分比较Table 1　Comparison of total scores of traditional Chinese medical syndrome of various groups before and after treatment　（±s，s/分）

表1　各组治疗前后中医证候总积分比较Table 1　Comparison of total scores of traditional Chinese medical syndrome of various groups before and after treatment　（±s，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组比较

组别肝热血瘀组肝盛脾虚组气阴两虚组对照组N 22 21 17 20治疗前18.73±6.31 17.58±7.41 19.53±5.59 18.92±7.48治疗后9.80±5.33①③8.68±6.33①③10.80±6.25①②15.24±6.55

2.3各组治疗前后Karnofsky评分比较

表2结果显示：治疗前，各组Karnofsky评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，肝热血瘀组、肝盛脾虚组、气阴两虚组Karnofsky评分较治疗前改善（P＜0.01），而对照组治疗前后Karnofsky评分变化不明显（P＞0.05）；组间比较，肝热血瘀组、肝盛脾虚组、气阴两虚组在改善Karnofsky评分方面均优于对照组（P＜0.05），表明中药辨证联合沙利度胺片具有改善肝癌患者Karnofsky评分的作用。

表2　各组治疗前后Karnofsky评分变化比较Table 2　Comparison of KPS scores of various groups before and after treatment　（±s，s/分）

表2　各组治疗前后Karnofsky评分变化比较Table 2　Comparison of KPS scores of various groups before and after treatment　（±s，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较

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2.4各组治疗前后Child-Pugh分级比较

表3结果显示：经秩和检验，治疗前，各组Child-Pugh分级比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，肝热血瘀组、肝盛脾虚组Child-Pugh分级均较治疗前有所改善，而对照组Child-Pugh分级较治疗前有所恶化（P＜0.05）；组间比较，肝热血瘀组、肝盛脾虚组Child-Pugh分级均较对照组有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.01）。说明中药联合沙利度胺片具有改善肝癌肝热血瘀证、肝盛脾虚证患者Child-Pugh分级的作用。

表3　各组治疗前后Child-Pugh分级比较Table 3　Comparison of Child-Pugh grading of various groups before and after treatment

2.5各组治疗前后AFP水平比较

表4结果显示：治疗前，各组AFP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，肝热血瘀组、肝盛脾虚组AFP水平均较治疗前改善（P＜0.01），而对照组无显著变化（P＞0.05）；组间比较，肝热血瘀组、肝盛脾虚组AFP水平均较对照组显著改善，差异均有统计学意义（P＜0.01）。说明中药联合沙利度胺片具有改善肝癌肝热血瘀证、肝盛脾虚证患者AFP水平的作用。

表4　各组治疗前后AFP水平比较Table 4　Comparison of AFP level of various groups before and after treatment　［±s，ρ/（pg·mL-1）］

表4　各组治疗前后AFP水平比较Table 4　Comparison of AFP level of various groups before and after treatment　［±s，ρ/（pg·mL-1）］

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组比较

组别肝热血瘀组肝盛脾虚组气阴两虚组对照组N 22 21 17 20治疗前482.70±107.31 549.58±118.44 499.59±140.09 480.02±117.48治疗后388.10±127.63①②368.68±170.33①②488.82±140.22 589.64±200.55

2.6安全性评价治疗过程中，除2例患者（治疗组和对照组各1例）出现短暂便秘反应外，其余未见有不良反应事件发生。

3　讨论

沙利度胺具有抗血管生成、免疫调节、诱导凋亡等作用。Chen等［4］研究指出，以100～200 mg/d及沙利度胺片治疗中晚期肝癌，能降低患者血清甲胎蛋白水平，延长患者的生存期。Hao等［5］进行的一项临床随机对照研究表明，沙利度胺联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）较单独 TACE治疗原发性肝癌能更明显地抑制肝癌的进展并延长生存期，并提出沙利度胺有抑制HepG2细胞、人肝癌细胞株SMMC-7721等肝癌细胞的增殖作用。周岱翰教授经多年临床观察，认为中医辨证论治联合沙利度胺片治疗肝癌病，在稳定瘤体、改善症状及保护肝功能方面更有优势，但目前尚缺乏中医联合沙利度胺片治疗肝癌的临床研究。

本研究观察中医辨证联合沙利度胺片治疗肝癌的临床疗效，结果显示：治疗后，肝热血瘀组、肝盛脾虚组、气阴两虚组患者的中医证候总积分、Karnofsky评分较治疗前及对照组显著改善，差异有统计学意义，表明中药联合沙利度胺片能改善患者中医证候积分，提高患者生活质量。治疗后，肝热血瘀型及肝盛脾虚型的甲胎蛋白水平较治疗前有所下降，Child-Pugh分级较治疗前有所改善，且其改善作用均优于对照组，说明中药联合沙利度胺片具有改善肝热血瘀型和肝盛脾虚型患者肝功能的作用，并对稳定肿瘤细胞可能有一定的优势；气阴两虚型患者的Child-Pugh分级、甲胎蛋白水平较治疗前无显著变化；而对照组Child-Pugh分级较治疗前恶化，甲胎蛋白水平较治疗前增高；治疗后气阴两虚组与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），其原因可能与样本量不足有关。

中药有一定的抗肿瘤作用，但其起效较慢，需要通过较长时间的调节，使机体阴阳气血趋向平衡来发挥其扶正抑瘤作用。而沙利度胺片能抑制肿瘤新生血管，直接抑制肿瘤生长。两者配合，能改善肝癌患者中医证候积分，提高患者生活质量，对稳定肿瘤细胞可能有一定的优势。除此之外，中医通过辨证治疗，对肝癌患者肝功能可能有一定程度的保护作用。肝脏是人体重要的器官，发挥着解毒、消化、合成等功能，肝功能是影响肝癌预后的重要因素。中药护肝有集合抗炎，促进肝细胞再生，改善肝脏微循环，提高免疫力，提高血浆连接蛋白水平等多种效应，对比单纯西药治疗有独特优势。蒋梅等［6］通过统计学分析，发现除湿退黄类、清热解毒类、补气滋阴类、健脾理气类、活血化瘀类使用频率较广，与肝功能损害的主要病机伤阴耗气、湿邪困脾、肝肾阴虚等相符，与肝功能损害的临床特点及其治疗需要相一致。

综上所述，中医辨证联合沙利度胺片治疗肝癌有效，在改善肝癌患者中医证候积分、生活质量、肝功能以及稳定肿瘤细胞方面有一定优势，值得临床推广应用。

［1］孙宝信，张晶晶，李青山.沙利度胺治疗老年晚期原发性肝癌的疗效［J］.中国老年学杂志，2013，33（15）：3752.

［2］周岱翰.中医肿瘤学［M］.北京：中国中医药出版社，2011：259-261.

［3］郑莜萸.中药新药临床研究指导原则（试行）［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：208-216.

［4］Chen Y Y，Yen H H，Chou K C，et a1.Thalidomide-based multidisciplinary treatment for patients with advanced hepatocellular carcinoma：a retrospective analysis［J］.World J Gastroenterol，2012，18（5）：466.

［5］Hao M Z，Lin H L，Chen Q，et a1.Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined thalidomide on hepatocellular carcinoma：a controlled randomized trial［J］.Ai Zheng，2007，26 （8）：861.

［6］蒋梅，陈露，周岱翰.中药改善原发性肝癌并肝功能损害的药味频率分析［J］.中国医药导报，2012，9（27）：107.

【责任编辑：陈建宏】

Clinical Research of Syndrome-differentiation Treatment Combined with Thalidomide Tablets for Hepatocellular Carcinoma

LIN Jing1，ZHOU Daihan2
（1.Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405 Guangdong，China；2.Dept.of Oncology，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405 Guangdong，China）

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of syndrome-differentiation treatment combined with thalidomide tablets for patients with hepatocellular carcinoma.Methods A total of 80 patients with hepatocellular carcinoma were randomly divided into treatment group（60 cases）and control group（20 cases）.The patients in the treatment group were differentiated intoliver excess heat with blood stasis（22 cases），liver-qi hyperactivity inducing spleen deficiency（21 cases），and qi-yin deficiency（17 cases）.Treatment group was given syndrome-differentiation treatment combined with thalidomide tablets，and the control group was given thalidomide tablets alone.The treatment for the two groups lasted for 3 months.Clinical outcomes included Child-Pugh grading，alpha fetal protein（AFP），Karnofsky performance status（KPS）scores，and traditional Chinese medical syndrome scores.The safety of the treatment was also observed.Results（1）The treatment group could improve the traditional Chinese medical syndrome scores and KPS scores，which were significantly different from those before treatment and from the control group after treatment（P＜0.05 or P＜0.01）.（2）After treatment，AFP level was decreased（P＜0.01）and Child-Pugh grading was improved（P＜0.05）in patients of the treatment group with the syndromes of liver excess heat with blood stasis and liver-qi hyperactivity inducing spleen deficiency as compared with those before treatment.And the effects of the treatment group were superiorto those of the control group（P＜0.05 or P＜0.01）.（3）During the treatment，only constipation occurred in one case from the treatment group and in one case from the control group，and no other reverse reaction was found. Conclusion Syndrome-differentiation treatment combined with thalidomide tablets is effective for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma，showing advantages in improving traditional Chinese medical syndrome scores，the quality of life and hepatic function，and in stabilizing the hepatocellular carcinoma.

treatment based on syndrome differentiation；liver excess heat with blood stasis；liver-qi hyperactivity inducing spleen deficiency；qi-yin deficiency；thalidomide tablets；hepatocellular carcinoma

R735.7

A

1007-3213（2016）04-0449-04

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.04.001

2015-11-30

林靖（1988-），男，博士研究生；E-mail：linjing658@126.com

周岱翰（1941-），男，教授，博士研究生导师；E-mail：306997767@qq.com

国家自然科学基金项目（编号：81173161）；广东省中医药管理局科研课题（编号：20141085）