糖尿病肾病不同发展阶段胰岛素用量及糖代谢情况分析

梁理玄　黄向阳　秦曙光.广州医科大学第四附属医院肾内科，广东广州　5447；.广西医科大学第四附属医院内分泌科，广西柳州　545005；.广州市第一人民医院肾内科，广东广州　5080

糖尿病肾病不同发展阶段胰岛素用量及糖代谢情况分析

梁理玄1黄向阳2秦曙光3
1.广州医科大学第四附属医院肾内科，广东广州511447；2.广西医科大学第四附属医院内分泌科，广西柳州545005；3.广州市第一人民医院肾内科，广东广州510180

目的 探讨糖尿病肾病患者在不同发展阶段血糖、胰岛素用量等变化情况。方法 回顾分析广州市第一人民医院2009年1月～2014年12月收治的糖尿病肾病患者63例的临床资料，按美国肾病基金会K/DOQI指南对慢性肾脏病（CKD）分组建议及与血液透析关系分为5期，分别观察并记录患者CKD1～2期（Ⅰ期）、CDK3～4期（Ⅱ期）、CKD5期透析前（Ⅲ期）、透析1～3个月（Ⅳ期）、透析大于6个月（Ⅴ期）5期的胰岛素用量，检测患者血糖、血清白蛋白、血红蛋白变化情况，记录低血糖事件发生情况。结果 患者Ⅰ期胰岛素用量［（0.63±0.21）U/kg］明显高于Ⅱ期和Ⅲ期胰岛素用量［（0.43±0.18）、（0.41±0.19）U/kg］，差异有统计学意义（P＜0.05）；Ⅲ期胰岛素用量明显高于Ⅳ期胰岛素用量和Ⅴ期胰岛素用量［（0.32±0.19）、（0.28±0.21）U/kg］，差异有统计学意义（P＜0.05）；Ⅳ、Ⅴ期低血糖事件发生率显著高于Ⅲ期，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论糖尿病肾病患者从CKD1～2期发展至CKD3～4期胰岛素用量需要减量，从CKD3～4期发展至CKD5期未予透析治疗前胰岛素用量未见明显下降，但经过短期（1～3个月）透析后胰岛素用量需要继续减量，患者进入长期透析（透析大于6个月）后胰岛素用量无明显变化，但透析患者低血糖发生率增加。

糖尿病肾病；胰岛素；糖代谢

糖尿病肾病的发展与血糖控制有关，文献报道糖化血红蛋白＞7.3%可增加透析糖尿病患者的死亡风险［1-2］，所以糖尿病肾病血糖控制至关重要。随着糖尿病肾病病情进展，肌酐清除率下降，胰岛素用量可能需要减量，但慢性肾衰竭患者存在胰岛素抵抗［3］，代谢性酸中毒可导致胰岛素敏感性下降［4］，继发甲状腺旁功能亢进、活性维生素D3缺乏均影响糖代谢及胰岛素分泌。本文选择于广州市第一人民医院（以下简称“我院”）就诊的糖尿病肾病患者63例作为研究对象，研究其随着病情发展，肌酐清除率下降，进入血液透析治疗后，患者在血糖控制相对理想的情况下，观察糖尿病肾病患者胰岛素用量变化、低血糖事件发生情况以及糖代谢、白蛋白、血红蛋白情况，以探讨血糖控制规律。现将结果报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

选择我院2009年1月～2014年12月诊断为糖尿病肾病的住院、门诊患者及血液净化中心糖尿病肾病患者63例，其中男36例，女27例，按美国肾病基金会K/DOQI指南对慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）患者的肾小球滤过率（GFR）及与透析关系分为5期，均为相同的患者的不同发展阶段：①Ⅰ期：CKD1～2期，GFR为90～60mL/（min·1.73m2）；②Ⅱ期：CKD3～4期，GFR为59～15mL/（min·1.73m2）；③Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期：GFR＜15mL/（min·1.73m2），分别为CKD5期透析前、透析1～3个月、透析＞6个月。5期患者在体重指数（BMI）、糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后2 h血糖等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：①所有患者均诊断为2型糖尿病、糖尿病肾病且病情稳定；②患者仅使用胰岛素控制血糖；③糖化血红蛋白为4.0%～7.3%；④年龄为50～70岁；⑤患者BMI为18.5～23.9 kg/m2；⑥规律血液透析患者；⑦患者均完成所有透析且临床资料完整。

排除标准：①1型糖尿病；②使用口服降糖药或口服降糖药与胰岛素联合治疗及使用激素治疗的患者；③有肝病、甲状腺疾病、下丘脑、垂体等明显影响血糖的疾病；④有重症感染、败血症等应激状态；⑤病重患者。

1.2研究方法及观察指标

回顾性收集相关资料：年龄（岁）、性别、肌酐（μmol/L）、体重（kg）、身高（m）、胰岛素用量（U/kg）、GFR mL/（min·1.73 m2）、BMI（kg/m2）、糖化血红蛋白（%）、血红蛋白（g/L）、空腹血糖（mmol/L）、血清白蛋白（g/L）、近1个月是否发生低血糖事件。胰岛素（门冬胰岛素注射液，国药准字J20100124，诺和诺德中国制药有限公司）使用方法均为皮内注射。受试者均隔夜禁食12 h后，次日清晨抽取静脉血标本进行空腹血糖（FBG）及糖化血红蛋白检验。其中，糖化血红蛋白采用Bio-Rad D10全自动糖化血红蛋白仪，利用离子交换高效液相色谱法进行测定。GFR采用CKD-EPI计算。

1.3统计学方法

采用统计软件SPSS 22.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用SNK法方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1Ⅰ～Ⅲ期患者的各指标比较结果

在Ⅰ～Ⅲ期中，三期患者的胰岛素用量存在明显区别，差异有高度统计学意义（P＜0.01），其中，Ⅰ期的胰岛素用量明显高于Ⅱ期和Ⅲ期，差异有统计学意义（P＜0.05）；三期患者的血红蛋白浓度差异有高度统计学意义（P＜0.01），其中，Ⅰ期的血红蛋白明显高于Ⅱ期和Ⅲ期，差异有统计学意义（P＜0.05）；三期患者的空腹血糖和餐后2 h血糖差异均无统计学意义（P＞0.05）；三期患者的血清白蛋白差异有高度统计学意义（P＜0.01），其中，Ⅰ期的血清白蛋白含量分别明显高于Ⅱ期和Ⅲ期，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2Ⅲ～Ⅴ期患者的各指标比较结果

在Ⅲ～Ⅴ期中，三期患者的胰岛素用量差异有高度统计学意义（P＜0.01），其中，Ⅲ期的胰岛素用量分别显著高于Ⅳ期和Ⅴ期，差异有统计学意义（P＜0.05）；三期患者的血红蛋白浓度差异有高度统计学意义（P＜0.01），其中，Ⅲ期的血红蛋白浓度分别显著低于Ⅳ期和Ⅴ期；三期患者的血清白蛋白浓度差异有高度统计学意义（P＜0.01），其中，Ⅲ期的血清白蛋白浓度显著低于Ⅴ期，差异有统计学意义（P＜0.05），但Ⅳ期的血清白蛋白浓度分别与Ⅲ期和Ⅴ期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三期患者的低血糖发生事件发生率区别明显，差异有统计学意义（P＜0.05），其中，Ⅲ期的低血糖事件发生率分别显著低于Ⅳ期和Ⅴ期，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1　Ⅰ~Ⅲ期透析前组别指标比较结果（±s）

表1　Ⅰ~Ⅲ期透析前组别指标比较结果（±s）

注：与Ⅰ期比较，*P＜0.05；与Ⅱ期比较，△P＜0.05；BMI：体重指数

分期　例数体重指数（kg/m2）糖化血红蛋白（%）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）肌酐清除率［mL/（min· 1.73m2）］胰岛素用量（U/kg）血红蛋白（g/L）血清白蛋白（g/L）近1个月低血糖事件（例）有无Ⅰ期（CKD1～2期）Ⅱ期（CKD3～4期）Ⅲ期（CDK5期透析前）F/χ2值P值63 63 63 22.39±1.02 22.21±1.14 22.34±1.22 0.39 ＞0.05 6.40±0.40 6.51±0.09 6.35±0.51 2.72 ＞0.05 7.1±2.89 6.82±3.03 6.79±3.05 2.95 ＞0.05 10.56±2.77 9.87±3.09 9.75±2.86 2.56 ＞0.05 77.00±9.11 36.98±12.97*△6.63±3.13*△157.54 ＜0.01 0.63±0.21 0.43±0.18*0.41±0.19*△29.41 ＜0.01 122.37±16.90 107.59±20.72*78.86±17.35*△15.41 ＜0.01 33.10±5.78 30.74±8.09*29.13±4.31*△15.1 ＜0.01 022 46 64 66 1.39 ＞0.05

表2　Ⅲ~Ⅴ期患者各指标比较结果（±s）

表2　Ⅲ~Ⅴ期患者各指标比较结果（±s）

注：与Ⅲ期比较，#P＜0.05；与Ⅳ期比较，△P＜0.05

分期　例数体重指数（kg/m2）糖化血红蛋白（%）空腹血糖（mmol/L）胰岛素用量（U/kg）血红蛋白（g/L）血清白蛋白（g/L）近1个月低血糖事件（例）有无Ⅲ期（CKD5期透析前）Ⅳ期（透析1～3月）Ⅴ期（透析＞6个月）F/χ2值P值63 63 63 22.34±1.22 22.21±2.14 22.34±2.22 0.33 ＞0.05 6.35±0.51 6.11±1.44 6.14±1.55 1.16 ＞0.05 6.79±3.05 6.48±3.05 6.56±2.78 3.108 ＞0.05 0.41±0.19 0.32±0.19#0.28±0.21#△13.31 ＜0.01 78.86±17.35 88.62±19.72#100.29±21.39#△26.31 ＜0.01 29.13±4.31 30.31±3.68 32.08±4.56#13.62 ＜0.01 2（2.9）10（14.7）#11（16.2）#66（97.1）58（85.3）57（83.8）7.15 ＜0.05

3　讨论

胰岛素主要经过肝脏、肾脏代谢，随着肌酐清除率下降，胰岛素灭活减少，国外学者Rave等［5］研究发现，糖尿病肾病患者肾脏对胰岛素清除率会降低30%～40%，美国医师学会建议GFR下降至10～50mL/min，胰岛素用量需要降低25%［6-7］，而本研究结果表明，糖尿病肾病患者在年龄、性别、BMI差异无统计学意义（P＞0.05），且血糖控制相对理想［糖化血红蛋白4.0%～7.3%，空腹血糖和餐后2 h血糖差异无统计学意义（P＞0.05）］情况下，早期肾衰竭患者（CKD1～2期）胰岛素用量大于中晚期肾衰竭患者（CKD3～4），与以上观点相符合。但本研究中当患者肌酐清除率进一步下降至＜15mL/min时，并未见胰岛素用量进一步下降。一般认为，糖尿病肾病患者肌酐清除率＜15 mL/min可安排血液透析治疗，当患者肌酐清除率＜15 mL/min在血液透析前，绝大部分存在代谢性酸中毒、慢性炎症反应、1，25-（OH）2D3缺乏等情况，以上因素均促进胰岛素抵抗，甲状旁腺激素促进钙离子内流，增加β细胞内钙离子浓度，抑制胰岛素分泌。

本研究结果表明Ⅲ期（CKD5期透析前）患者的胰岛素用量大于Ⅳ期（透析1～3个月）和Ⅴ期（透析大于6个月）胰岛素用量，差异有有统计学意义（P＜0.05），而Ⅳ期（CKD5期透析1～3个月）胰岛素用量与Ⅴ期（透析大于6个月）胰岛素用量差异无统计学意义（P＞0.05），表明CKD5期糖尿病肾病患者在经过短期透析治疗后胰岛素用量可进一步下降，但进入长期透析后胰岛素用量下降并不明显。这结论与国内相关研究报道相吻合［8-11］。笔者分析原因如下：①患者经过短期透析，代谢性酸中毒可迅速改善、且清除尿毒素物质可改善胰岛素抵抗；血液透析不仅清除甲状旁腺激素而且通过纠正低钙血症改善继发性甲旁亢，降低血甲状旁腺激素水平；②长影响期行血液透析患者胰岛素用量是多方面的，包括以下因素：第一，胰岛素抵抗、糖耐量异常依然存在。血透仅部分替代肾功能，但不能防止尿毒素积聚、代谢性酸中毒和继发性甲旁亢的发生。第二，经过透析治疗后患者一般情况及营养状态改善，进食增加。本研究结果表明，糖尿病肾病患者的血红蛋白、白蛋白水平呈U型变化，经过透析及相关支持治疗后，患者营养状态得到改善（血红蛋白、白蛋白升高），患者一般情况改善，暗示患者胃纳能力改善、进食量增加，导致患者胰岛素用量增加。第三，透析后低血糖发生率升高，导致此情况发生的原因主要：第一，血液透析时使用无糖透析液，有资料表明机体每透析4 h大约丟失葡萄糖（30± 9）g［12］；第二，糖尿病肾病进入终末期后低血糖时血糖调节失调［13-14］。

本文Ⅳ期和Ⅴ期患者进入血液透析后发生低血糖事件发生率显著提高，笔者分析原因如下：①内外源性胰岛素水平相对增高；②长期甲状旁腺功能亢进引起的转移性钙化等导致内分泌系统功能衰退，低血糖及应激发生时血糖调节失调；③肾功能不全的患者，体内毒素积聚，抑制肝糖元合成酶的活性，使肝糖元合成减少，致营养不良，丙氨酸缺乏，乳酸性酸中毒，同时由于患者长期摄入不足，糖异生原料缺乏，使异生糖能力进一步下降。另外，与糖尿病肾病患者多数并发糖尿病神经病变，引起自主神经递质释放减少及对抗激素反应减弱所致的中枢神经系统适应有关。因此，糖尿病肾病患者血液透析中要警惕低血糖的发生，尤其是对低血糖反应较为迟钝的老年患者［15］。这与国内外相关研究结论相吻合［16-21］。

综上所述，控制血糖是治疗糖尿病肾病的主要手段之一，糖尿病肾病进展迅速，患者随着肌酐清除率下降，胰岛素需要量是逐渐减少的，经过短期（1～3个月）透析后胰岛素需要量可继续减量。临床医师应根据糖尿病肾病患者糖代谢特征的特殊性，个性化制订降糖方案，同时透析期间密切观察血糖变化，及时调整治疗，以达到控制病情进展。另外，透析患者低血糖发生率增加，需要及时监测血糖，预防低血糖的发生，提高患者生存质量。

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Analysis on insulin requirement and glucose metabolismof diabetic nephropathy patients at different development stages

LIANG Lixuan1HUANG Xiangyang2QIN Shuguang3

1.Department of Nephrology，the Fourth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Guangzhou511447，China；2.Department of Endocrinology，the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Liuzhou545005，China；3.Department of Nephrology，Guangzhou First People's Hospital，Guangdong Province，Guangzhou510180，China

Objective To discuss the changes of blood glucose，insulin dosage of patients with diabetic nephropathy at the different stage of the disease.Methods From January 2009 to December 2014，in Guangzhou First People's Hospital，the clinical data of 63 patients with diabetic nephropathy were retrospectively analyzed，5 periods were divided according to CKD and the relationship of hematodialysis，the insulin dosage of patients at CKD1-2 period（periodⅠ），CDK3-4 period（periodⅡ），CKD5 period before hemodialysis（periodⅢ），hemodialysis 1-3 months（periodⅣ），hemodialysis＞6month（periodⅤ），blood glucose，serum albumin，hemoglobin，hypoglycemia of patients were recorded.Results The insulin dosage of patients at periodⅠ［（0.63±0.21）U/kg］was higher than those at period Ⅱ and period Ⅲ ［（0.43±0.18），（0.41±0.19）U/kg］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；this at periodⅢ was higher than those at period Ⅳ and periodⅤ ［（0.32±0.19），（0.28±0.21）U/kg］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the occurrence rates of hypoglycemia at period Ⅳ and period Ⅴ were higher than that at period Ⅲ，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion From CKD1-2 period to CKD3-4 period，insulin dosage of patients with diabetic nephropathy need to reduce，from CKD3-4 period to CKD5 period before dialysis，insulin dosage has no significant decrease，but after hemodialysis for a short time（1-3 months），insulin dosage need to further reduce，after long-term hemodialysis（more than 6 months），insulin dosage has no significant decrease，but the occurrence rate of hypoglycemia increases.

Diabetic nephropathy；Insulin dosage；Glucose metabolism

R587.1

A

1673-7210（2016）01（c）-0071-04

2015-10-14本文编辑：苏畅）

秦曙光（1966-），男，主任医师，硕士研究生导师；研究方向：慢性肾衰竭。