PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行为及其在药物载体领域的应用
2016-09-06汪海洋徐桂英
刘 腾 汪海洋 徐桂英
(1山东省医学科学院药物研究所，济南250062；2山东大学，胶体与界面化学教育部重点实验室，济南250100)
PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行为及其在药物载体领域的应用
刘腾1,*汪海洋1徐桂英2
(1山东省医学科学院药物研究所，济南250062；2山东大学，胶体与界面化学教育部重点实验室，济南250100)
聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段聚醚是一类非离子型高分子表面活性剂，其结构具有很多独特之处：分子结构具有丰富的可设计性，强烈的温度依赖的胶束化行为以及溶剂选择的多样性，这些都极大丰富了其在溶液中自组装形成聚集体的研究内容。本文结合本课题组的工作着重综述了近期国内外有关线型和支状PEO-PPO嵌段聚醚在水溶液中聚集特性的研究进展，以及酸/碱、无机盐、醇类、小分子表面活性剂和聚合物等添加剂对其聚集行为的影响。PEO-PPO嵌段聚醚具有良好的生物相容性，在水溶液中能形成以PPO链段为疏水内核，PEO链段为亲水外壳的胶束结构，该结构非常适于作为疏水药物的载体。因此本文还综述了此类嵌段聚醚作为药物载体方面的研究成果，期望为药物剂型的开发研究提供理论支持。
Pluronic；Tetronic；支状嵌段聚醚；聚集特性；药物载体
1 引言
聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段聚醚是通过共价键将亲水的PEO链段和疏水的PPO链段联结在一起的非离子型高分子表面活性剂，PPO嵌段在水溶液中表现出疏水性质，而PEO嵌段与水亲合，从而使整个分子呈现两亲性。其分子结构具有丰富的可设计性，如控制EO/PO比例、嵌段顺序、嵌段长度及分子量等即可设计出具有不同两亲性质的嵌段聚醚。根据分子支化度将其主要分为两种类型：线型聚醚和支状聚醚。例如BASF公司生产的Pluronic(PEO-PPO-PEO)系列线型聚醚和Tetronic系列支状聚醚。目前国内外对线型嵌段聚醚的聚集行为以及相关应用的研究已经有大量报道，而对支状聚醚的研究相对较少。近年来，我们课题组发现支状聚醚具有独特的聚集行为，而且在原油破乳1,2，纳米材料合成3,4以及碳纳米管分散5-7等应用领域也有优越的性能。
PEO-PPO嵌段聚醚在选择性溶剂中(对一嵌段为良溶剂，对另一嵌段为非良溶剂)能自组装形成不同结构的聚集体，比如胶束、反胶束、囊泡和液晶等。与低分子表面活性剂不同，PEO-PPO嵌段聚醚的胶束内核含有水分，胶束结构易受外界因素影响，这些都极大地丰富了其在溶液中自组装形成聚集体的研究内容8,9。因而，有关嵌段聚醚聚集行为的研究一直是人们倍感兴趣的课题。而且PEO-PPO嵌段聚醚具有具有良好的生物相容性和环境友好性，被广泛用作消泡剂、润滑剂、乳化剂、破乳剂、增稠剂、洗涤剂和化妆品添加剂等，近年来被证实在药物载体、基因治疗等领域也具有广阔的应用前景。
刘腾，1986年生。山东省医学科学院药物研究所，助理研究员。取得山东大学胶体与界面化学博士学位。主讲课程：物理化学，药剂学。研究领域：表面活性剂在药物载体领域的应用。
汪海洋，1978生。山东省医学科学院药物研究所，助理研究员。取得山东大学制药工程硕士学位。主讲课程：药事管理学，新药研发与申报。主要从事新药研发工作，获国家新药证书2项。
徐桂英，1949年生。山东大学化学与化工学院，教授，博士生导师。主讲课程：表面活性剂物理化学，两亲分子聚集体化学。研究领域：两亲分子物化性能与应用研究，计算机模拟在两亲分子研究中的应用，油田化学。
Pluronic嵌段聚醚在水溶液中能形成以PPO链段为疏水内核，PEO链段为亲水外壳的胶束结构，该结构非常适于作为疏水药物的载体10－12。与其它载体系统相比，其具有以下特点与优势：①Pluronic嵌段聚醚的单体相对分子质量大，使得它们生成胶束的临界胶束浓度(cmc)较小，而且通常能得到内核体积相当大的胶束，这对利用其内核进行增溶很有利；②粒径约为10－100 nm，外壳具有柔韧性和亲水性，可大大降低胶束被网状内皮系统识别和摄取的机会，从而通过增强药物的穿透和滞留效应，实现被动靶向；③嵌段聚醚无毒、无刺激、无免疫原性，具有良好的生物相容性和安全性，可溶于体液，而且嵌段聚醚胶束最终会解离为单分子而容易排泄，从而避免了在体内长时间停留引起的毒性；④较好的热力学稳定性和动力学稳定性使嵌段聚醚胶束具有很高的耐稀释能力，嵌段聚醚胶束能以较完整的胶束结构在血液中循环，达到长循环的目的。一些Pluronic嵌段聚醚已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准在医药领域应用。已进入临床试验阶段的Pluronic L61/Pluronic F127的阿霉素胶束制剂(SP1049C)，有可能成为美国FDA批准的第一个化疗药物的聚合物胶束制剂13,14。此外，嵌段聚醚具有很强的分子可设计性，因此可以根据所需负载药物分子性质的不同而选用不同的嵌段聚醚。由此可见，Pluronic嵌段聚醚胶束是一种良好的药物载体系统。
鉴于对PEO-PPO嵌段聚醚物理化学性质的研究是拓展其应用领域的关键，国际上许多研究组使用各种物理方法，从不同侧面考察了PEO-PPO嵌段聚醚的物理化学性质。下面首先综述一下PEO-PPO嵌段聚醚物理化学性质的研究进展。
2 PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行为
2.1线型PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行为
Pluronic嵌段聚醚在低浓度或低温区域，嵌段聚醚以单分子形式存在于水溶液中，增加浓度至cmc或升高温度至临界胶束温度(cmt)，都可以引起嵌段聚醚的聚集，形成多分子胶束。线型嵌段聚醚的分子量、PEO与PPO的长度、EO/PO的比率都显著地影响其在水溶液中的聚集行为。对于含有相同PEO链段和不同PPO链段的嵌段聚醚，cmc 和cmt随着PPO含量的增加而降低，说明PPO链段是嵌段聚醚形成胶束的主要影响因素；而亲水性强(PEO含量高)或分子量低的嵌段聚醚，必须在较高的浓度或温度下才能形成胶束；具有相同EO/ PO比率的嵌段聚醚，其cmc和cmt随分子量增加而降低15,16。线型嵌段聚醚的结构同样可以影响其形成聚集体的大小和聚集数。例如Pluronic P103、P104和P105系列嵌段聚醚，它们具有相同的PPO链段，发现PEO链段越长，其所形成胶束的聚集数越小，胶束内核半径越小；而Pluronic P103和P123系列嵌段聚醚，它们EO/PO比率相同，发现其分子量越大，则形成胶束的聚集数越大，胶束半径越大17。
Pluronic嵌段聚醚在水溶液中的聚集行为表现出很强的温度依赖性，温度升高可以使cmc大幅度降低，当温度升高20°C，其cmc可降低3个数量级18,19。温度敏感胶束化是PEO-PPO嵌段聚醚重要的物理化学性质，使其成为具有多种特殊用途的热智能型物质，可用于控制药物载体及生物传感器等方面20。例如可以利用嵌段聚醚温度敏感性胶束化的特征，研制出随温度变化可快速膨胀和收缩的纳米胶囊。亲水性PEO嵌段通过在微球表面吸附形成较厚的水化保护层，在提高微球的亲水性的同时又造成空间位阻。使得微球转运系统不容易被人体内皮网状系统吞噬，使药物在血液循环中停留时间增加，从而延长药效，并提高药物在人体内的稳定性21。刘会洲等22－24用荧光光谱、傅里叶变换红外(FTIR)光谱、拉曼(Raman)光谱和核磁共振(NMR)技术系统研究了温度对Pluronic嵌段聚醚在水溶液中胶束形成过程的影响。发现随温度升高依次出现三个不同区域：单分子区、转变区和胶束区。当到达cmt，嵌段聚醚在水溶液中形成以PPO为紧密内核和溶胀的PEO为外壳的聚集体。再降低温度时，胶束逐渐解体。温度对胶束的尺寸和聚集数也有影响。Pluronic L64在21、26、40和60°C时其胶束聚集数分别为2、4、19和85。即随温度升高，嵌段聚醚的疏水性增强，在溶剂中产生更强的相分离倾向，有利于胶束的形成和长大，胶束结构变得更加紧凑，则胶束聚集数增大25。Mortensen和Brown26发现嵌段聚醚胶束在低温时主要以球形存在，随着温度增加，嵌段聚醚胶束形状发生变化，Pluronic P85和F87在其温度高于60和70°C时，球形胶束会转变为拉长的椭圆或棒状胶束。
近年来，研究者通过小角中子散射技术(SANS)技术揭示了水溶液中线型PEO-PPO嵌段聚醚胶束的精细结构，认为其胶束包含有大量的水，并且胶束内的水分布是不均匀的，即内核的含水量不同于胶束外壳的含水量27,28。Goldmints 等27使用三参数(胶束内核半径、胶束外壳半径和胶束聚集数)模型拟合小角中子散射强度曲线，发现随温度的升高，Pluronic P85的聚集数增大。初始形成的胶束内核包含高达60%的水，温度升高导致胶束内核的含水量降低，聚集数增大，但胶束内核的半径基本不随温度变化。Yang等28利用SANS技术考察了Pluronic L64胶束内部水的分布及其水含量随温度的变化，发现其胶束内核的PPO体积分数随温度的升高逐渐增加，而胶束外壳中PEO体积分数随温度的升高变化不大。
计算机模拟技术的发展使人们从微观水平考察PEO-PPO嵌段聚醚聚集行为成为可能。Hurter29和Linse30等用自洽场理论模型预测了嵌段聚醚在水溶液中的行为，认为PEO-PPO-PEO主链的C―C有极性和非极性两种构象，随着温度升高，极性构象的含量降低，而非极性构象的含量升高，理论模拟解释了PEO-PPO-PEO胶束形成时PEO和PPO的构象变化。Lam等31用冷冻蚀刻电镜(cryo-TEM)和介观动力学模拟(MesoDyn)方法研究了水溶液中疏水分子对Pluronic F127聚集形态的影响。两种方法均证实：单纯的聚醚溶液可形成比较均匀的球状胶束，少量疏水分子的加入会使胶束尺寸分布加宽，胶束内核平均尺寸增加，这主要是因为疏水分子参与胶束的形成。Yuan等32用Meso-Dyn模拟方法研究了Pluronic P65在水溶液中的相行为时发现，随浓度增加嵌段聚醚会形成球形胶束、蠕虫状胶束、双连续相和层状相等；而且当对体系施加一定的剪切力时，在所研究的浓度范围内只出现了六角相和层状相两种聚集体结构。我们课题组33曾采用耗散颗粒动力学(DPD)方法研究了具有相同组成而不同结构的嵌段聚醚在水溶液中的聚集行为。结果表明，水溶液中聚集体结构的形成与聚醚的结构密切相关，二嵌段聚醚(EO)16(PO)18可以在水溶液中形成球状和柱状胶束、胶束簇以及层状相的聚集体结构；而三嵌段的(EO)8(PO)18(EO)8在水溶液中随着嵌段聚醚摩尔分数x的增加则可以形成球状胶束(图1(a))、柱状胶束(图1(b))和层状相(图1(c))，如图1所示。
图1 耗散颗粒动力学(DPD)模拟方法得到的不同摩尔分数(x)的(EO)(PO)(EO)在水溶液中形成的聚集体结构338188Fig.1 Aggregate structures in aqueous solution by the dissipative particle dynamics(DPD)simulation method for (EO)(PO)(EO)at different molar fractions(x)338188
除了对嵌段聚醚在体相中聚集行为的研究之外，其在气/液界面的聚集行为也越来越受到人们的重视。Yang和Sharma34用快速表面光散射技术证实，当浓度和温度发生变化时，嵌段聚醚分子在气液界面上的构象会发生改变。在低浓度时，PPO链段卷曲而PEO链段平铺在表面上；随着浓度增加，界面上聚醚分子的构象发生转变，PEO链段伸向水中，使得聚醚层更加紧密；继续增加浓度，开始在体相中形成胶束聚集体。界面流变技术是近年来发展起来的研究界面层动态性质的重要工具，界面粘弹性可反映出聚醚分子在界面发生构象转变引起的界面聚集形态及力学性质的变化35－37。张路课题组38－40研究了很多体系的界面粘弹性质，发现聚醚体系的扩张模量随浓度增加呈现出先升高后下降的趋势。这是因为体相中聚醚浓度的增加对表面扩张模量有两方面的影响：一是增加了聚醚分子的表面浓度，导致表面分子间更强的相互作用和表面形变时更高的表面张力梯度，表面膜的扩张模量增大；另一方面增加了聚醚分子从次表面层向新生成表面扩散补充的能力，这有降低表面张力梯度的作用，会使扩张模量降低。Blomqvist等41通过振荡环界面流变方法研究了不同嵌段聚醚在气液界面吸附层的扩张流变性。随着表面压的增加，扩张模量出现了不同的变化趋势。这主要是因为聚醚分子在气液界面上的构象会发生变化引起的。当表面压较低时，嵌段聚醚分子的PPO和PEO链段以伸展状态平铺在气液界面上，随着表面压增加，PEO链段被从气液界面挤到液相中，而PPO链段仍然平铺在气液界面上，当表面压进一步增加时，PPO链段会弯曲变形，弯向水相中与PEO链段形成“环和尾”的结构。
2.2支状PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行为
PEO-PPO嵌段聚醚的支化程度同样是影响其聚集行为的重要因素，Tetronic嵌段聚醚是以乙二胺为中心连接四个PEO/PPO分支结构的两亲分子，其聚集行为与组成相似的线型聚醚确有不同。Nivaggioli等42利用荧光探针技术研究了组成相似的Pluronic和Tetronic型聚醚的微黏度，发现后者的胶束内核微黏度小于线形聚醚，该支状结构在胶束内部引入了额外的能量，阻碍疏水链段形成更紧密的结构。Mansur等43研究相似EO/PO比例的嵌段聚醚时发现，Tetronic比Pluronic有更好的水溶性。因为胺基使Tetronic亲水性增加，而且分支结构使PEO亲水部分贯穿整个链，增加了水溶性。我们44通过胶束化热力学参数的计算发现线型和支状嵌段聚醚在水溶液中的胶束形成都是由熵驱动，而且胶束化作用中焓变与熵变之间呈线性关系，即存在焓熵补偿现象。计算得出Tetronic 1107的补偿温度是307.9 K，这个数值比线型Pluonic型聚醚的补偿温度(280－298 K)要大，反映出由于支状嵌段聚醚中间―N―CH2―CH2―N―的存在，使胶束化的熵变驱动更困难。我们45还通过MesoDyn模拟方法研究了支状嵌段聚醚Tetronic 1107和线性嵌段聚醚(EO)60(PO)40(EO)60在体相中聚集行为。结果表明，Tetronic 1107和线性聚醚在水溶液中均能够形成球形、棒状、蠕虫状和胶束簇等聚集结构，Tetronic 1107可以在更低的浓度时形成胶束，但其胶束聚集数小于线性聚醚者。并且发现剪切对两种聚醚聚集体形状的影响不相同，剪切可以诱导Tetronic 1107形成大胶束和胶束簇，而线性聚醚在剪切作用下，先是形成大的胶束，然后大胶束会发生解离。
图2 支状嵌段聚醚Tetronic 1107在不同温度下的表面张力(γ)等温线44Fig.2 Surface tension(γ)isotherms of branched block polyether Tetronic 1107 at different temperatures44
聚醚的分子量、PEO与PPO的长度和EO/PO的比率均能影响Tetronic嵌段聚醚表面活性和胶束化作用。Gonzalez-Lopez等46的研究结果表明，具有较高EO/PO比率和分子量的Tetronic嵌段聚醚形成的胶束尺寸更大，拥有更加疏水的内核。并通过表面张力和表面压实验证明在低压下具有长PEO嵌段的聚醚在气/液表面每个分子占据更大的面积；相反，在高压下具有长PPO嵌段的聚醚以蜷缩的状态占据更大的面积并且表面活性增强。Fernandez-Tarrio等47通过差示扫描量热法(DSC)研究了三种Tetronic嵌段聚醚(Tetronic 304、Tetronic 904和Tetronic 1307)在水溶液中的胶束化行为，发现在37°C恒温环境下，所有胶束的解离均是放热的，其焓变的顺序是Tetronic 1307≥Tetronic 904>> Tetronic 304。Tetronic 304有较短的PPO链段，拥有最小的焓变以及最大的cmc，说明PPO是形成聚集体的关键因素。
我们课题组44采用表面张力法研究了温度对Tetronic1107聚集行为的影响，发现随着温度升高，表面张力γ和cmc均降低，如图2所示。这是因为当温度升高，PPO链段逐渐失去水化层而疏水，从而导致更多的PPO链段吸附于表面或相互聚集在体相中形成胶束。可以看出嵌段聚醚的表面张力等温线存在两个转折点，第二个转折点处的浓度被认为是聚醚的cmc。通常认为聚醚分子在气/液表面上的构象改变，较宽的分子量分布或者在cmc之前单分子胶束或寡聚体的形成均会导致双拐点的出现。我们实验室还通过阴离子聚合的方法合成了不同支状的PEO-PPO嵌段聚醚，进一步研究了它们的聚集行为48－51。我们48合成了EO含量和分子量均相同的线型(LPE)和X型(TPE)嵌段聚醚，并考察了它们在空气/水及正庚烷/水界面上聚集行为的差异。界面活性的研究结果表明，TPE降低水、正庚烷界面张力的效率和效能均低于LPE的。聚醚分子在正庚烷/水界面达到吸附平衡的时间比在空气/水表面短。由于正庚烷分子插入到聚醚吸附层中，聚醚分子可以在正庚烷/水界面上采取更为直立的状态，因此聚醚分子在正庚烷/水界面扩散较快。我们49合成了具有星状结构的嵌段聚醚(AP432)，并对比研究了AP432和线型嵌段聚醚Pluronic L64的聚集行为。发现随着AP432浓度增加，形成的胶束尺寸逐渐增大，而Pluronic L64随着浓度增加，胶束尺寸几乎不变而倾向于形成新的胶束。我们50利用DPD方法模拟星型聚醚在水溶液中的聚集行为及其随剪切力变化时发现，无剪切存在时，随着浓度增加，星型聚醚可在水溶液中形成球状和蠕虫状多室胶束及凝胶相，在剪切作用下球形胶束先逐渐被拉长为柱状，柱状结构沿剪切方向排列，并有部分聚集结构被切断成为小胶束。我们51通过平衡表面张力、动态表面张力和界面扩张流变的方法研究了三种七支状嵌段聚醚在气/液界面聚集行为。结果表明，多支状聚醚支链末端的PO基团越多，聚醚分子的疏水性越强，水溶液的表面张力越低，降低水表面张力的效率和能力越强。
3 添加剂对PEO-PPO嵌段聚醚聚集行为的影响
PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行为易受外界因素影响，研究表明向嵌段聚醚溶液中加入酸或碱、无机盐、醇类、小分子表面活性剂以及聚合物等均可对其聚集行为产生明显的影响。
3.1pH值
酸或碱不仅对PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行为具有显著地影响，同时对于聚醚的应用也有重要的调控作用。由于Tetronic嵌段聚醚分子中心含有一个胺基基团，使其在水溶液中自组装行为表现出强烈的pH依赖性52。因此Tetronic嵌段聚醚在药物载体等应用中比Pluronic嵌段聚醚更具有吸引力。酸性介质中，质子化作用会阻碍聚醚分子的胶束化作用，降低胶束内核的疏水性。碱性介质中恰好相反，去质子化作用可促进聚醚分子的胶束化作用，增强胶束内核的疏水性53。
Yang等54采用透射电镜、粒度分析仪和荧光光谱等技术研究了HCl对Pluronic P123聚集行为的影响，结果表明，HCl的加入使聚醚分子与质子化水分子的相互作用增强，Pluronic P123的cmt随HCl浓度的增大而升高。当HCl浓度较低时，在室温下Pluronic P123胶束的PEO外壳水化程度增大导致胶束的平均粒径增大，由于胶束之间的电性排斥作用使胶束尺寸的多分散性减小。当HCl浓度大于3 mol∙L－1时，胶束之间通过质子化水分子的桥连作用组装成更大的聚集体。
Armstrong等55采用DSC研究了pH对Tetronic 701聚集行为的影响，发现pH降低能促使大分子上的氮发生质子化，进一步可导致其胶束结构的解体，从而增大其cmt。Ganguly等56研究了NaOH 对Tetronic 904聚集行为的影响。随着NaOH浓度增大，聚醚逐渐去质子化而形成球形胶束；当NaOH浓度较高时，Tetronic 904溶液的黏度突然增大，DLS和SANS的结果证明体系中的球状胶束转变成了棒状胶束。Dong等57考察pH对Tetronic嵌段聚醚界面吸附作用时发现，Tetronic聚醚在酸性环境中表现出阳离子表面活性剂的行为，在碱性环境中表现出正常的非离子表面活性剂的行为，在碱性环境中的界面吸附量大于酸性环境者。而且通过滴定法证实了乙二胺的存在使分子呈现碱性，并且得出不同结构的Tetronic拥有基本相同的2个pKa值。
3.2无机盐
在PEO-PPO嵌段聚醚的实际应用中，不适合通过调节温度控制嵌段聚醚的聚集行为时，通常采用加入无机离子的方法。无机盐对PEO-PPO嵌段聚醚在水溶液中的胶束化作用和相行为的影响已有大量的报道。通常，无机离子对嵌段聚醚在水溶液中的行为有两种影响：一是盐析效应，二是盐溶效应58。前者主要表现为降低聚醚在水溶液中的溶解性，将聚醚的凝胶区、浊点和cmt降低至更低的温度。Na+、K+以及Cl－、Br－和等是典型的盐析型离子。而后者则增大聚醚的溶解性，使聚醚的浊点和cmt等升高。Mg2+、Al3+以及、SCN－和等一般具有盐溶作用。
Ma等59采用NMR方法研究了KCl对Pluronic F88胶束化作用的影响。无机离子的强极化作用使水的氢键结构发生变化，间接减弱了聚醚分子与水分子之间的相互租用。无机离子对PEO和PPO基团的去水化作用相似，但是对PPO链段的影响更为显著，因此导致cmt的降低。KCl的加入使Pluronic F88胶束内核更加紧密，含水量减少并且PO-PO相互作用增强。Patel等60对比研究了F－、Cl－、Br－、、对Pluronic F88胶束化行为的影响，发现这些无机离子的加入可以明显促进其胶束的形成，使聚醚溶液的浊点降低，黏度增大。阴离子对胶束化作用的影响顺序遵循Hofmeister感胶离子序，即价态越高，离子半径越小，对聚醚聚集行为影响越显著。
Tetronic嵌段聚醚分子中心乙二胺基团的存在导致其聚集行为对离子强度的依赖性强于线型聚醚。因此，支状聚醚这种对环境的敏感性和胶束化行为的可调节性使其在药物传输和基因治疗有着广阔的应用前景。Bahadur课题组61－63曾利用DLS、SANS和NMR等手段研究了无机盐对Tetronic 904胶束行为和水溶液性质的影响。发现NaCl、Na2SO4和Na3PO4的加入使其浊点降低。由于发生盐析作用能在更低的温度下诱导胶束的形成和转变，阴离子影响的顺序同样遵循Hofmeister感胶离子序。比如Na2SO4的加入会使Tetronic 904的cmt降低，聚集数增大。在高温碱性条件下，Na2SO4的加入会诱导Tetronic 904胶束由球形转变为椭球形63。我们课题组64曾采用动/静态界面张力和界面扩张流变等方法研究过无机盐对七支状PEO-PPO嵌段聚醚(AE73)聚集行为的影响，比较了NaCl、MgCl2、CaCl2、NaI和NaSCN对其在空气/水和正庚烷/水界面的聚集行为的异同。结果表明，NaCl、MgCl2和CaCl2可以促进AE73在水溶液中的胶束化作用和在界面的吸附，而NaSCN则不利于AE73的胶束化作用和界面吸附。AE73分子在正庚烷/水界面达到吸附平衡的弛豫时间比在空气/水界面短。无机盐的加入可以缩短AE73达到吸附平衡的弛豫时间，这种现象在油/水界面尤为明显。不同无机离子对支状嵌段聚醚AE73界面聚集行为的影响可用图3来示意。
图3 无机盐对支状嵌段聚醚AE73界面聚集行为影响示意图64Fig.3 Schematic diagram of the conformational changes of branched block polyetherAE73 in the absence and presence of different salts64(a)air/water interface;(b)n-heptane/water interface.The colors of red,blue,and green represent the groups of PEO,PPO,and TEPAcore,respectively.The gray balls indicate water molecules,purple lines indicate n-heptane molecules, orange particles indicate“salting out”ions,mauve particles indicate“salting in”ions.color online
3.3醇
溶剂的性质可以很大程度地影响嵌段聚醚的吸附和聚集行为。水是PEO-PPO嵌段聚醚最常用的溶剂，向水溶液中添加共溶剂可以调控嵌段聚醚的聚集行为，常用的共溶剂有醇类和尿素等65,66。在该类聚醚应用过程中共溶剂经常作为整个配方的一个组份加以使用，例如：在药物输送配方中，嵌段聚醚作为赋形剂和载体，醇的加入可以提高活性物质的溶解性，或者帮助感官的知觉(例如粘度和甜度)67,68。
Armstrong等69利用高灵敏差示扫描量热(HSDSC)的方法研究了短链醇和尿素对嵌段聚醚Pluronic F87在水中胶束化行为的影响。发现甲醇、乙醇和尿素可阻止其在水中的胶束化，使cmt和cmc升高，它们作为结构破坏剂取代了PPO周围的水分子，改变了PPO周围的溶剂环境，代替水形成新的溶剂氛围；而丙醇、丁醇和肼可促进其在水中的胶束化，使cmt和cmc降低，它们作为结构促进剂和聚醚分子结合，形成混合胶束。Caragheorgheopol 等70用电子自旋探针技术研究中等链长的脂肪醇对水溶液中的Pluronic P85胶束化的影响，发现C4－ C6脂肪醇能促进其在水中胶束化作用，且随碳链长度的增加而增强，并且脂肪醇增溶在胶束的内核或者胶束内核－外壳的交界区域(栅栏层)。Parmar等71采用紫外-可见近红外光谱(UV-Vis-NIR) 和SANS技术研究了偶数链长的烷基醇(C2、C4、C6和C8)对Pluronic F88胶束结构的影响。发现乙醇优先溶解在水溶液中并没有明显影响聚集行为，而C4、C6和C8烷基醇与PPO链段发生疏水相互作用，使cmt减小，即促进了胶束化。脂肪醇降低嵌段聚醚cmt的能力随烷基醇链长的增加而增强，并且Pluronic F88的聚集数随脂肪醇链长的增加而增大。
Alexandridis和Yang72使用SAXS的方法研究甲酰胺、乙醇、丙三醇对胶束结构的影响，发现在混合极性溶剂中形成的胶束结构与在水溶液中形成的类似，均由PPO组成的内核和溶剂化的PEO外壳组成。甲酰胺和乙醇使胶束半径减小，聚集数减小；丙三醇使胶束半径和聚集数增大。Ivanova 等73还利用SANS技术考察了丙三醇、丙二醇、乙醇和葡萄糖对Pluronic P105水溶液聚集行为的的影响，分别绘制了相图。丙三醇、丙二醇、乙醇和葡萄糖分子中都含有类似乙二醇的结构，被称为类乙二醇物质。它们对溶致液晶结构的影响可以从这些方面解释：醇分子优先选择位于不同微区(EO链段或PO链段区域)，改变疏水-亲水界面曲率的程度以及对EO或PO链段的溶胀程度的不同。Su等74用变温荧光光谱技术揭示了脂肪醇影响PEO-PPO-PEO嵌段聚醚的胶束化机理，芘荧光光谱中芘分子在第一发射峰与第三发射峰的荧光强度比值(I1/I3)随戊醇的增加而降低，因为正戊醇可以进入单分子胶束的内核，降低PO链段在水中的溶解度，促进嵌段聚醚区水化，从而推动嵌段聚醚胶束的形成。
我们课题组75研究了不同浓度的乙醇、正丙醇、乙二醇和丙三醇对支状嵌段聚醚Tetronic 1107聚集行为的影响，选择这四种醇是因为它们都与聚醚嵌段单体的结构类似(PEO或PPO)，而且它们的生物相容性较好。研究发现，向水溶液中加入乙醇或正丙醇使混合溶剂变成Tetronic1107更好的溶剂，疏水作用减小，cmc增大。而乙二醇-水混合溶剂和丙三醇-水混合溶剂与水相比是Tetronic 1107的不良溶剂，疏水作用增强，cmc减小。并且发现使用参数辛醇/水分配系数可以定性的解释共溶剂对cmc的影响。随着乙醇或正丙醇浓度增大，Tetronic 1107溶液的扩张弹性减小，它们作为水结构破坏剂，破坏水的氢键网络结构，使分子排列更疏松。而乙二醇和丙三醇与水的相互作用很强，增强了混合溶剂的氢键网络，可以看做是水结构促进剂，使表面扩张弹性εd增大，如图4所示。
3.4小分子表面活性剂
在医药、化妆品生产以及油田开发过程中，两亲嵌段聚醚常常与传统的表面活性剂复配使用，使用这种复配体系可以减少大分子或者表面活性剂的用量，显著提高体系的功效。例如，De Lisi等76研究了Pluronic F108和F68与阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂形成的复合物对二氯甲烷的增溶作用，发现了比单独表面活性剂增溶能力更强的体系，并且体系的粘度、界面吸附、增溶和药物传输等性能均不同于单一组分体系。因此表面活性剂/大分子混合体系的研究一直是人们非常感兴趣的研究课题77,78。
图4 扩张频率为0.01 Hz时，0.001%(w)Tetronic 1107在醇-水混合溶剂中的表面扩张弹性(εd)随醇浓度的变化75Fig.4 Surface dilational elasticity(εd)of 0.001%(w) Tetronic 1107 in different alcohol-water mixed solvents as a function of alcohol concentration at the dilational frequency of 0.01 Hz75
研究较多的是嵌段聚醚与阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)之间的相互作用79,80。嵌段聚醚/SDS体系可以形成混合胶束或其它各种聚集体，由于SDS与嵌段聚醚的PPO链段的相互作用强于其与PEO链段，SDS胶束会首先吸附在PPO链段从而形成混合胶束。当SDS超过一定浓度后，嵌段聚醚的胶束就会由于SDS头基之间的电性排斥作用而发生解体。SDS胶束吸附在被拉伸的嵌段聚醚单体分子上，形成类似项链状的聚集体81。Hecht和Hoffmann等82采用表面张力法研究了Pluronic F127与SDS的相互作用，发现混合体系的表面张力曲线更为复杂：当SDS浓度较低时，SDS仍为单体状态，与F127在表面上竞争吸附，表面张力变化不大；SDS增加至一定浓度，其在F127分子链上开始结合，此复合物亲水性较强，并能从界面脱附，导致表面张力增加，直至表面活性剂在聚醚上结合饱和。
Li等83证实十四烷基三甲基溴化铵(TTAB)也可以与Pluronic F127形成混合胶束，但是随着TTAB浓度增大，这些混合胶束会坍塌分解成体积更小的混合胶束。这种坍塌过程会一直持续至Pluronic F127由聚集状态完全转化成单体形式。Nambam 和Philip84对比考察了SDS、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)以及壬基酚聚氧乙烯醚(NP9)对Pluronic F108在水溶液中自组装行为的影响，发现SDS能剧烈降低Pluronic F108水溶液的粘弹性，而CTAB 和NP9则没有明显影响。SDS头基在Pluronic F108胶束的核-壳界面形成的电性壁垒抑制了六角相结构的形成，破坏了其自组装形成的网络结构。Schillén等85发现十二烷基六乙二醇醚(C12EO6)与Pluronic P123在水溶液中形成的混合胶束的结构随着二者比例的变化而发生改变：混合体系中C12EO6比例增加，混合胶束的水动力学半径逐渐减小，并且胶束结构由球形逐渐呈现为蠕虫状结构。
我们课题组也在表面活性剂/聚醚混合体系的研究方面做了一些工作。我们86采用MesoDyn方法研究了SDS存在时Pluronic L64和Pluronic F127在水溶液中的聚集行为。SDS的存在可诱导聚醚分子在低浓度时就形成球状胶束，并且随着SDS浓度增加，胶束尺寸逐渐增大。当SDS浓度固定时，随聚醚浓度增大，其聚集体的结构经历从球形到棒状再到双连续相的转变过程。我们87比较了五支状PEO-PPO嵌段聚醚AP432和线型聚醚Pluronic L64与阴离子表面活性剂油酸钠(C17H33COONa)之间的相互作用，分析了AP432和Pluronic L64的分子结构和分子量对相互作用的影响。结果表明，AP432和Pluronic L64都能够与C17H33COONa形成混合胶束。TEM结果表明，在研究的浓度范围内，AP432/C17H33COONa和L64/C17H33COONa复配体系都形成了球状胶束，但其结构不同，正如图5所示。我们88考察了一种聚氧乙烯基团修饰的三硅氧烷Ag-64对Pluronic F127聚集行为的影响，当表面活性剂和聚醚的含量都很低时，Ag-64通过SiO基团与F127上PPO基团作用，从而缔合在F127链上，由此看出两者之间主要靠疏水相互作用结合。当溶液中存在更多的表面活性剂时，在F127链上形成一个团簇，得到以F127为骨架的聚集体。如果增大聚醚的含量，F127链穿过几个Ag-64团簇，形成珍珠项链型聚集体。
图5 嵌段聚醚与C17H33COONa相互作用的示意图87Fig.5 Schematic illustration of the interaction between block polyethers and C17H33COONa87(a)branched block polyetherAP432;(b)branched block polyetherAP432/C17H33COONa;(c)Pluronic L64;(d)Pluronic L64/C17H33COONa
3.5聚合物
随着对PEO-PPO嵌段聚醚研究的深入，人们对聚合物与嵌段聚醚类高分子表面活性剂相互作用的研究也越来越感兴趣。例如，在某些载药体系中，通过两种聚醚的复配，可以提高药物的增溶量以及体系的稳定性89。赵剑曦等90研究了二元Pluronic嵌段聚醚的相互作用，Pluronic P94/L92和Pluronic F108/L92混合体系在全部浓度比例范围内都发生相互作用，形成了混合胶束。Gaisford等91利用紫外光谱研究了二元嵌段聚醚复配体系，发现两者的协同或非协同效应与聚醚质量分数有关。Chu等92研究了F127和一种氧乙烯-氧丁烯嵌段聚醚PEO45PBO14PEO45的相互作用，发现两者能形成混合胶束而不是各自形成胶束，且混合体系的cmc由cmc较低的那种聚醚决定，混合胶束的聚集数和半径介于单独体系的聚集数和半径之间。
研究表明，可以通过调节混合物的组成来调控体系的凝胶化行为。Wang等93研究了Pluronic 25R4(PPO19-PEO33-PPO19)对Pluronic F108的胶束化和凝胶化的影响。发现Pluronic 25R4的加入降低了F108的cmt，当固定Pluronic F108浓度时，胶束化焓变与Pluronic 25R4和F108的摩尔比成线性关系。此外，当Pluronic 25R4/F108摩尔比小于1时，Pluronic 25R4并不能显著影响Pluronic F108的凝胶过程；当两者摩尔比大于1时，Pluronic 25R4能够对胶束起到桥联作用，从而延迟了Pluronic F108的胶束化过程。Artzner等94通过DSC、SAXS和流变性测定研究了Pluronic F88和P85混合体系的胶束化和凝胶化。混合体系的凝胶化温度较单一组分升高了10°C，当加入少量F88时，P85的六角相凝胶结构发生变化。Chaibundit等95研究了Pluronic P123和F127混合体系的胶束化和凝胶化作用。此两种聚醚能形成粒径单分散的混合胶束，混合物的浊点和cmt随P123量增加而减少。当P123的质量分数(w)从0增加到100%时，立方凝胶相的高温区边界温度从90°C单调降到43°C，而低温区的边界温度基本保持在15°C。比如25°C时，增加混合物中P123的比例会使形成立方凝胶需要的浓度增加，使形成六角相凝胶所需总浓度减小。
嵌段聚醚与水溶性聚合物相互作用的研究也逐渐引起研究者的注意。Khutoryanskiy等96研究了嵌段聚醚与聚丙烯酸(PAA)的复合作用，发现二者主要靠氢键作用形成复合物，其稳定性与聚合物的分子量、大分子中所含有的疏水基团、溶液pH值及离子强度等因素有关。Dos Santos等97考察了Pluronic P104与PAA在水溶液中的复合作用，发现当P104浓度较低时，PAA的加入会导致相分离，且任何一相中都不存在长程有序结构；当P104浓度较高时，不发生相分离，但PAA的加入会破坏形成的各种有序的液晶结构。Tang等98研究了聚丙烯酰胺(PAM)与Pluronic P123胶束之间的相互作用，通过动态光散射，zeta电位测量等方法证实了两者之间存在相互作用并提出了PAM和Pluronic P123复合物聚集体结构的转变过程。结果表明，当PAM加到Pluronic P123胶束溶液中时，Pluronic P123胶束外围的PEO链段与PAM发生相互作用，使PAM链包在Pluronic P123胶束周围，当加入交联剂后，不同胶束周围的PAM链之间发生化学反应，相邻的胶束被联结到一起。随着溶剂的挥发，胶束结构破坏，最后形成层状膜。Costa 等99研究了疏水修饰的聚丙烯酸(PAAMePy55)与Pluronic P123之间的相互作用。研究发现，在低pH值时PAAMePy55与Pluronic P123更容易形成复合物，大分子中的疏水基团存在于嵌段聚醚分子形成胶束的PPO和PEO的界面上，并且PAAMePy55的疏水性和分子链的弹性是影响复合物形成的主要因素。此外，大分子的加入并不能促进Pluronic P123胶束的形成，当浓度高于cmc时，Pluronic P123分子先在溶液中形成胶束，然后才与大分子发生相互作用形成复合物。我们100通过体系流变性的测定研究了两种含苯环嵌段聚醚PEO-PPO-ph-PPO-PEO(BPE)和PPO-PEO-ph-PEOPPO(BEP)对两种聚丙烯酰胺类大分子分别是部分水解聚丙烯酰胺(HPAM)和疏水缔合聚丙烯酰胺(HMPAM)溶液流变性质的影响。结果表明，含苯环嵌段聚醚的加入对不同结构聚合物水溶液的粘度影响规律也不相同：BPE和BEP的加入能够促进HPAM体系粘度的增加，却使得HMPAM体系的粘度η降低，但是随着聚醚浓度增加，复配体系的粘度表现出先增加后降低的变化趋势，正如图6所示。在耐温和抗盐性能方面，含苯环嵌段聚醚的加入能够提高复合体系的耐温和抗盐性能。
4 PEO-PPO嵌段聚醚在药物载体方面的应用
Pluronic嵌段聚醚的胶束内核可以为疏水性有机物提供良好的疏水微环境，增大有机物在水溶液中的溶解度。同时由于嵌段聚醚胶束内核大于普通低表面活性剂者而具有更大的增溶能力，易于改善有机分子与生物体的相容性，而且胶束可分解为单分子易于从生物体代谢，因此在药物载体应用领域具有广阔的应用前景101－104。
图6 剪切速率为7 s－1时不同聚合物/含苯环聚醚体系的粘度(η)对比100Fig.6 Viscosity(η)of polymer and block polyether mixed solution at a shear rate of 7 s－1 100BPE:block polyether PEO-PPO-ph-PPO-PEO;BEP:block polyether PPO-PEO-ph-PEO-PPO;HPAM:partially hydrolyzed polyacrylamide; HMPAM:hydrophobically associating polymer
4.1增溶作用
嵌段聚醚的胶束增溶规律一直是备受关注的研究课题105－107。赵剑曦108曾综述了Pluronic嵌段聚醚的胶束化行为及其胶束增溶作用，刘会洲等109也对Pluronic嵌段聚醚在水溶液中形成胶束过程进行了综述，重点介绍了其在介孔材料、生化分离、界面吸附和增溶有机物等方面的应用。
Hurter和Hatton110研究了一系列Pluronic聚醚水溶液对萘、菲和芘三种多环芳香烃的增溶作用。芳香烃在胶束-水之间的分配系数随嵌段聚醚的PPO含量与分子量的增大而增大。Paterson等111发现由于萘分子与PEO-PPO-PPO嵌段聚醚之间的相互作用，当嵌段聚醚的浓度小于其cmc时，仍对萘具有较强的增溶作用。嵌段聚醚胶束内核的含水量不同于胶束外壳的含水量，不同类型的探针分子会增溶到嵌段聚醚胶束的不同部位112。Ma 等113采用核磁共振的二维扩散技术揭示了嵌段聚醚胶束与水溶性很小的抗炎药物丹皮酚的作用机理，发现药物分子主要与PO链段的去水化甲基作用。Bahadur课题组20,53,114,115研究了分子特征、温度、无机盐和pH对一系列Pluronic聚醚增溶药物的影响以及增溶过程的热力学和动力学特征。结果表明，增大聚醚浓度、升高体系温度、增大盐浓度以及降低pH均会提高聚醚对药物的增溶能力。例如用线型聚醚Pluronic P103、P123和F127用来增溶一种降压药，增溶量的顺序是P103> P123>F127；同时发现增大聚醚浓度，升高体系温度，增大盐浓度以及降低pH均会提高聚醚对药物的增溶能力。
支状聚醚引起了越来越多的关注。Qiu等116从聚醚的结构出发，分别阐述了线型、星型、支状和树枝状嵌段聚醚等不同结构对药物的包容、药物传输、药物释放及生物吸收的影响，并提出了聚醚结构对药物传输作用的机理。Hurtter和Hatton110发现具有相同相对分子质量和相同PPO含量的线型和Tetronic嵌段聚醚水溶液对萘的增溶存在明显差异：Tetronic型聚醚比直链者增溶量少。他们认为影响增溶的因素不仅在于聚醚的组成和相对分子质量，也取决于聚醚分子的结构。与直链的Pluronic型相比，Tetronic型聚醚由于其分子链存在分支结构，不易形成胶束，因而影响了萘的增溶。Gonzalez-Lopez等46考察了一系列Tetronic嵌段聚醚对辛伐他汀的增溶作用，发现具有较高EO/ PO比例及分子量的支状嵌段聚醚由于形成更大更疏水的胶束内核，对辛伐他汀的增溶作用以及保护其不被水解的能力更强。另外由于其分子中心的乙二胺基团显现正电性，此类聚醚对阴离子型药物的增溶能力更强。Ribeiro等117用Tetronic 1107增溶一种维生素药物醋酸维生素E，作为眼科用药可以缓解眼睛干燥等症状。发现Tetronic1107胶束可以增溶醋酸维生素E，并且在有眼泪时能够持续释放药物。Chiappetta等118用线型聚醚Pluronic F127和支状嵌段聚醚Tetronic 304以及Tetronic 904形成的混合胶束封装药物依法韦仑。通过嵌段聚醚的复配可使溶解度由4 μg∙mL－1增大到33 mg∙mL－1，溶解度增大了8400倍。并且混合胶束的稳定性也比单一胶束要好。发现Pluronic F127和Tetronic 904形成的混合胶束的増溶量比单独Pluronic F127或Tetronic 904的増溶量要大。而Pluronic F127和Tetronic 304形成的混合胶束内核主要由Tetronic 304分子占据，反而阻碍药物的增溶，其混合胶束的増溶量小于Pluronic F127。
4.2作为抗肿瘤药物的载体
恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一。在肿瘤治疗中，化学药物治疗是当今临床治疗的重要方案。但是因抗肿瘤药物对正常细胞和肿瘤细胞缺乏选择性，致使应用抗肿瘤药物时常伴有严重的毒副反应。因此提高抗肿瘤药物对组织器官靶向性是目前提高化疗效果，降低毒副作用的有效方案之一。PEO-PPO嵌段聚醚可将难溶性药物分子包裹于胶束内部，提高药物生物利用度，延长药物在体内的循环时间。且能够达到对药物的控制释放及增加药物在病灶部位的浓度和溶出，提高药物的生物利用度，降低毒副作用。以此为依据来研究和设计抗肿瘤药物的药物载体，是近几年抗肿瘤药物研究的一个重要方向119－122。
Alaknov研究小组13,14开发的逆转肿瘤多药耐药作用的SP1049C胶束制剂，SP1049C是Pluronic L61和F127混合物，两者质量比为1:8，以它为载体制备得到的阿霉素胶束制剂，对晚期耐药性实体瘤疗效显著，有可能成为美国FDA批准的第一个化疗药物的聚合物胶束制剂，显示了Pluronic嵌段聚醚胶束是一种极有前景的药物传递系统。Fang等123,124以Pluronic P105为载体，采用固体分散-水化法制化疗药物紫杉醇-聚合物胶束，对其粒径、体外释放等性质进行表征后，以人耐药卵巢癌细胞SKOV23/紫杉醇为细胞模型，体外评价紫杉醇聚合物胶束的细胞摄取及其逆转肿瘤细胞耐药性的作用。Li等125选择Pluronic F127为基本材料，将生物黏附材料聚丙烯酸引入Pluronic F127中，制备新型口服吸收促进剂。以紫杉醇为模型药物制备口服胶束给药系统。对该口服胶束给药系统体内外的性质进行评价，并研究其增强药物口服生物利用度的机理，考察胶束作为紫杉醇口服给药载体的可能性。且体外细胞毒性试验证明，载药稳定的紫杉醇-Pluronic胶束对肿瘤细胞的抑制作用远大于原料药，说明难溶性药物紫杉醇在Pluronic胶束中溶解度增大，且更易被细胞吸收。Zhang等120,126选择Pluronic P123作为载体材料，以多西他赛为模型药物，采用物理包封和化学连接两种方法制备载有多西他赛的Pluronic P123胶束制剂，研究了其体内外性质，为多西他赛的胶束制剂研究与开发提供了实验基础。
虽然Pluronic嵌段聚醚在增溶难溶性抗肿瘤药物，调节缓控释给药，实现靶向给药方面是一种很有开发前景的新剂型，但其在体内经稀释后因浓度降低而引起胶束结构的破坏使药物泄漏，从而在临床应用上受到一定的限制127。因此，研究如何提高Pluronic胶束的稳定性是目前需要解决的重要问题。
5 结语与展望
PEO-PPO嵌段聚醚胶束因其两亲性的壳-核结构、对疏水性药物具有良好的增溶作用以及对选择性较低的药物具有靶向性诱导的优良特性而成为相关学科研究的重点。鉴于对嵌段聚醚物理化学性质的研究是拓展其应用领域的关键，本文首先综述了PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行为及其影响因素，然后是总结其结构特征与增溶机理，最后围绕PEO-PPO嵌段聚醚作为药物载体的应用而展开。通过对PEO-PPO嵌段聚醚理化性质以及作为药物载体方面的研究与调查分析，期望为提高和改善部分药物在机体内的生物利用度及对药物潜在剂型的开发研究提供理论支持。
目前国内外对PEO-PPO嵌段聚醚的聚集行为及相关应用的研究主要集中在线型结构的嵌段聚醚，而对支状嵌段聚醚的报道相对较少。然而已有大量研究表明支状嵌段聚醚在药物载体及细胞工程等实际应用中具有更好的优越性，因此利用各种现代化技术更深入地研究支状嵌段聚醚的聚集行为及其诱导机理，对于开发此类大分子的应用具有极其重要的意义。
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Aggregation Behavior of PEO-PPO Block Polyethers and Their Application as a Drug Carrier
LIU Teng1,*WANG Hai-Yang1XU Gui-Ying2
(1Institute of Materia Medica,Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan 250062,P.R.China;2Key Laboratory of Colloid and Interface Chemistry,Ministry of Education,Shandong University,Jinan 250100,P.R.China)
Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)(PEO-PPO)block polyethers are typical nonionic polymeric surfactants,which allow for wide structural design,exhibit temperature-dependent micellization of the copolymers,and function in a variety of solvent systems.It greatly enriched the investigation of their aggregation behaviors in various solutions.In this paper,an overview based on our research work was provided about the basic properties of linear and branched PEO-PPO block polyethers in aqueous solutions.Furthermore, the effects of additives including acid/base,inorganic salts,alcohols,surfactants and polymers on the aggregation behaviors of PEO-PPO polyethers are examined.PEO-PPO block polyethers have good biocompatibility.They can form micelles in aqueous solutions,with a hydrophobic core and a hydrophilic corona around the micelle interior.This micelle structure provides local hydrophobic microenvironments for hydrophobic drugs.Thus,the application of PEO-PPO polyethers in the field of drug delivery is presented;they can be the theoretical dosage support structure in future drug discovery research.
Pluronic;Tetronic;Branched block polyether;Aggregation behavior;Drug carrier
December 23,2015;Revised:March 7,2016;Published on Web:March 7,2016.
O647
［Review］10.3866/PKU.WHXB201603071www.whxb.pku.edu.cn
*Corresponding author.Email:liuteng823@163.com;Tel:+86-531-82629116.
The project was supported by the Special Program for Major Research of the Science and Technology,China(2011ZX05024-004-08)and Foundation for Outstanding Young Scientist in Shandong Province,China(BS2014YY005).
国家科技重大专项基金(2011ZX05024-004-08)和山东省优秀中青年科学家科研奖励基金(BS2014YY005)资助项目
