甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

吴宗好, 高永好, 彭扶云，封保龙，何 勇, 陈仕云

(1.合肥华方医药科技有限公司, 安徽 合肥 230088；2. 合肥学院分析测试中心, 安徽 合肥 230601)

甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

吴宗好1, 高永好1, 彭扶云1，封保龙1，何 勇1, 陈仕云2*

(1.合肥华方医药科技有限公司, 安徽 合肥 230088；2. 合肥学院分析测试中心, 安徽 合肥 230601)

为了控制抗癌药甲苯磺酸索拉非尼产品质量，制备了可能的5种有关物质，4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A)，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B)，4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C)，1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D)，4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E)，并经1H-NMR ，13C-NMR， ESI-MS等确证结构。

抗癌药;甲苯磺酸索拉非尼;有关物质;合成

1 合成路线

甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)，化学名4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐(合成路线见图1)，是由德国Bayer 和Onxy 公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物[1]。2005获美国FDA批准上市，甲苯磺酸索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK 介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的[2]。

图1 甲苯磺酸索拉非尼的合成路线

索拉非尼国内外药典标准中均没有收载，且没有有关物质对照品供应，目前采用自身对照法，其定性定量的准确性欠佳。本研究合成了A、B、C、D、E，作为索拉非尼质量控制所需的有关物质对照品。

采用图1合成甲苯磺酸索拉非尼合成过程中，主要涉及5种有关物质，分别为有关物质A、B、C、D、E其结构见图2。

图2 有关物质A、B、C、D、E的结构

有关物质A可能在索拉非尼成盐过程中，索拉非尼与溶剂乙醇发生脲的醇解反应。采用索拉非尼中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与氯甲酸乙酯酰胺化制备A，合成路线见图3。

有关物质 B、C、D可能为4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯在成脲过程中，过量4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯水解生成有关物质B，继而与4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯反应生成D；在成盐反应中与溶剂乙醇反应生成C，合成路线见图4。

有关物质E为甲苯磺酸索拉非尼在溶液状态下，产生的光降解产物。采用间三氟甲基苯胺与三光气作用生成3-(三氟甲基)苯异氰酸酯，与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反应制备E，合成路线见图5。

图3 有关物质A的合成路线

图4 有关物质B、C、D的合成路线

图5 有关物质E的合成路线

2 实验部分

2.1 4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A)

取7.29g 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺加入到干燥的反应瓶中，加入60mL乙腈搅拌溶解，再加入4.8g三乙胺，搅拌均匀，缓慢滴加4.5g氯甲酸乙酯，室温下搅拌反应，用TLC检测反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:1)，约1h反应完全，反应液浓缩，残留物加60mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残留物，用乙酸乙酯正己烷重结晶，过滤，40℃鼓风干燥，得到类白色粉末7.12g。ESI-MS (m/z): C16H17N3O, 316.2000[M+H]+; 1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δppm: 8.363-8.372(1H, d, J=5.4Hz, N-H), 8.067-8.073 (1H, d, J=3.6Hz, Pyr-H), 7.692-7.696(1H, d, J=2.4Hz, Pyr-H), 7.462-7.474(2H, d, J=7.2Hz, Ar-H*2), 7.023-7.038(2H, d, J=9.0Hz,Ar-H*2), 7.0189(1H, s, N-H), 6.943-6.957(1H, m, Pyr-H), 4.209-4.245(2H, m, -CH2), 3.010-3.019(3H, d, J=5.4Hz, N-CH3), 1.129-1.314(3H, t, -CH3);13C-NMR(CDCl3, 100MHz)δppm: 169.20, 167.15, 156.22, 154.81, 152.19, 151.69, 138.50, 124.00*2, 122.60, 116.61*2, 112.77, 63.60, 28.78, 17.16。

2.2 4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B)

4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯7.21g，加入50mL50%四氢呋喃水溶液中，室温搅拌过夜，加入100mL乙酸乙酯，分取有机相，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，柱分离得白色晶体5.9g，收率92.7%。ESI-MS (m/z): C7H5ClF3N, 196.0000 [M+H]+；1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm: 7.207～7.236(1H, d, J=8.6Hz, Ar-H), 6.946-6.955(1H, d, J=2.8Hz, Ar-H), 6.700～6.737(1H, dd, J=2.8Hz, 8.6Hz, Ar-H), 3.832(2H, s, N-H*2);13C-NMR(CDCl3, 150MHz)δppm: 141.77, 134.71*2, 126.39, 124.58, 121.28, 116.24～116.28(q, J=5.5Hz)。

2.3 4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C)

取3.9g B加入到干燥的反应瓶中，加入60mL乙腈搅拌溶解，再加入2.0g三乙胺，搅拌均匀，缓慢滴加2.6g氯甲酸乙酯，室温下搅拌反应，用TLC检测反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:3)，约1h反应完全，反应液浓缩，残留物加60mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残留物，用乙酸乙酯正己烷重结晶，过滤，40℃鼓风干燥，得到白色粉末4.7g。ESI-MS (m/z): C10H9ClF3NO2, 268.0300 [M+H]+;1H-NMR(CDCl3, 600MHz)δ ppm: 7.739(1H, s, Ar-H), 7.550～7.562(1H, d, J=7.2Hz, Ar-H), 7.414～7.429(1H, d, J=9.0Hz, Ar-H), 6.768(1H, s, N-H), 4.228～4.263(2H, m, -OCH2), 1.308～1.332(3H, t, -CH3);13C-NMR(CDCl3, 125MHz) δppm: 156.15, 139.53, 134.65, 131.50, 131.29, 128.54, 126.12, 124.27, 64.46, 17.11。

2.4 1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D)

取5.7g B，加入干燥的反应瓶中，用60mL二氯甲烷搅拌溶解，降温至0℃，缓慢滴加4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯6.6g用30mL二氯甲烷溶解的溶液，约10min滴加完毕，保持此温度下继续搅拌10min，升温至室温，搅拌反1h，反应液缓慢析出白色固体，抽滤，40℃鼓风干燥，得到白色粉末6.56g。ESI-MS (m/z): C15H8Cl2F6N2O, 416.9000 [M+H]+;1H-NMR(DMSO, 300MHz)δppm: 9.337(2H, s, N-H*2), 8.094～8.101(2H, d, J=2.1Hz, Ar-H*2), 7.609-7.708(4H, m, Ar-H*4);13C-NMR(DMSO, 150MHz)δppm: 155.40, 142.00*2, 135.05*2, 129.72～129.83(d,J=30.6Hz)*2, 126.53*2, 125.91*2, 120.25～120.29(d, J=5.6Hz)*2。

2.5 4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E)

取120g甲苯加入到干燥的反应瓶中，氮气保护，控制温度在0～5℃，加入三光气4.0g，保持0～5℃，缓慢滴加间三氟甲基苯胺6.44g用20g甲苯稀释的溶液，约0.5h滴加完毕，升温至120℃，搅拌反应10h，降温回收溶剂，残留物用50mL二氯甲烷溶解备用。另取9.72gA用50mL二氯甲烷溶解，降温至0～5℃，缓慢滴加上面备用物，控制温度在0～5℃，约0.5h滴加完毕，升温至室温搅拌4h，加入100g水，搅拌均匀，分去水层，有机相再用10%氯化钠水溶液40g洗涤，分去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残留物用乙酸乙酯和正己烷柱层析，过滤，50℃鼓风干燥，得到白色粉末7.45g。ESI-MS (m/z): C21H17F3N4O3, 431.2000 [M+H]+; 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz)δppm: 9.126(1H, s, N-H),8.979(1H, s, N-H), 8.803～8.811(1H, d, J=7.2Hz, Pyr-H), 8.510～8.519(1H, d, J=5.4Hz, N-H), 8.045(1H, s, Ar-H), 7.604～7.619(3H, d, J=9.0Hz, Ar-H*3), 7.530～7.543(1H, d, J=7.8Hz, Pyr-H), 7.391～7.395(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H), 7.321～7.334(1H,d, J=7.8Hz, Ar-H), 7.179～7.194(2H, d, J=9.0Hz, Ar-H*2), 7.153～7.166(1H, m, Pyr-H), 2.791～2.799(3H, d, J=4.8Hz,N-CH3);13C-NMR(d6-DMSO, 125MHz)δppm: 169.07, 166.88, 155.66, 155.55, 153.45, 150.83, 143.63, 140.30, 132.99, 132.74, 132.53, 124.99, 124.53*2, 123.46*2, 121.20, 117.29, 117.09, 111.78,29.09。

[1] 周爱萍,孙 燕. 多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展[J]. 癌症进展杂志, 2006, 4(6): 529-533.

[2] Wilhelm S., Chien D.S. BAY 43-9006: preclinical data[J].Curr. Pharm. Des., 2002, (25): 2255-2257.

[3] M.洛格斯，R.格林，O.库恩，等. 制备4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺方法：CN，101052619B[P]. 2012-02-22.

[4] 刘亚方, 李小刚, 李洪玉, 等.索拉非尼的合成研究[J].精细化工中间, 2012, 42(5): 36-39.

[5] 张 英, 张 洪,彭 锐.索拉非尼纳米混悬剂的稳定性研究[J].中国医药导报, 2015 ,12(15): 120-123.

(本文文献格式：吴宗好, 高永好, 彭扶云，等.甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成[J].山东化工，2016，45(02)：37-39，42.)

Synthesis of Related Substance of Sorafenib Tosylate

Wu Zonghao1,Gao Yonghao1,Peng Fuyun1, Feng Baolong1, He Yong1, Chen Shiyun2*

(1.Hefei Huafang Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd., Hefei 230088,China;2. Analytical & Testing Center, Hefei University,Hefei 230601，China)

To perform the quality control of anticarcinogen drug sorafenib tosylate, five related substanceswere prepared, and their structures were confirmed by1H-NMR,13C-NMR and ESI-MS. These substances were ethyl (4-((2-(methyl-carbamoyl)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)carbamate(A), 4-chloro-3-(trifluoromethyl)aniline(B), ethyl (4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamate(C), 1,3-bis(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea(D)，4-(4-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy) -N-methyl picolinamide (E).

anticarcinogen drug; sorafenib tosylate; related substance; synthesis

2015-12-07

吴宗好(1964—)，副研究员，主要从事新药研发。

R914

A

1008-021X(2016)02-0037-03