替吉奥口服联合三维适形放疗治疗三阴性乳腺癌效果观察

2016-09-05李继恩王旭东姜在鹏乔明亮

山东医药 2016年18期

关键词：吉奥口服血浆

李继恩，王旭东，姜在鹏，乔明亮

(昌邑市人民医院，山东昌邑 261300)

替吉奥口服联合三维适形放疗治疗三阴性乳腺癌效果观察

李继恩，王旭东，姜在鹏，乔明亮

(昌邑市人民医院，山东昌邑 261300)

目的观察替吉奥口服联合三维适形放疗对三阴性乳腺癌(TNBC)患者血浆硫氧还蛋白还原酶(TrxR)及血清环氧化酶-2(COX-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响，探讨其治疗效果。方法42例TNBC患者随机分为观察组和对照组各21例，两组均予单纯三维适形放疗，观察组加用替吉奥40～60 mg/m2口服，2次/d,4周1个疗程，两个疗程后观察两组疗效。检测两组治疗前后血浆TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9。结果治疗后观察组CR 4例、PR 13例、SD 2例、PD 2例，有效率80.94%，对照组分别为2、11、5、3例及61.92%，观察组有效率高于对照组，P<0.05。与治疗前比较，治疗后两组血浆TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9均降低，但观察组较对照组降低更明显(P均<0.05)。结论替吉奥口服联合三维适形放疗可通过降低血浆TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平提高TNBC患者的临床疗效。

三阴性乳腺癌；替吉奥；三维适形放疗；硫氧还蛋白还原酶；环氧化酶-2；血管内皮生长因子；基质金属蛋白酶-9

乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，三阴性乳腺癌(TNBC)是一种特殊病理类型的乳腺癌，其特点为肿瘤组织的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性[1]。近年研究发现，TNBC占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，且发病率逐年上升[2，3]。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC具有恶性程度高、病情进展快、侵袭性高、血行远处转移率及复发率高的特点[4]，其早发现、早治疗对患者预后十分重要。 ER、PR和Her-2靶向治疗和激素治疗对TNBC效果较差，放疗和化疗是目前主要的TNBC治疗方法[5]。三维适形放疗技术是一种新型放疗技术，能通过病灶定位来使作用部位精准、射线分布均匀，效果较好[6]。替吉奥是新型的抗肿瘤药物，目前在乳腺癌中的应用研究较少。血浆硫氧还蛋白还原酶(TrxR)及血清环氧化酶-2(COX-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是目前常用的乳腺癌的临床观察指标。2013年5月～2015年5月，我们采用替吉奥口服联合三维适形放疗治疗21例TNBC患者，并观察其血浆TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平变化。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料纳入标准：符合2007年《乳腺肿瘤学(第二版)》中关于乳腺癌的诊断标准[8]；经病理学检查确诊；免疫组化检查结果显示ER、PR和HER-2均呈阴性；远期生活质量评分≥70 分。排除标准：①治疗后复发的乳腺癌患者；②合并肝转移、肺转移、骨转移、脑转移等远处转移者；③合并其他系统的恶性肿瘤者；④合并严重的心脑血管疾病、肝肾功能衰竭、免疫系统疾病者；⑤预计生存期<6个月者；⑥存在相关药物过敏史者。研究对象为我院同期收治的TNBC患者42例，年龄40～72岁，平均45岁；其中浸润性导管癌32例、髓样癌4例、浸润性小叶癌2例、单纯癌2例、乳头状癌2例；根据TNM肿瘤分期标准[7]分为Ⅰ期10例、Ⅱ期26例、Ⅲ期6例。将患者根据随机数字表分为观察组和对照组各21例，两组年龄分布、肿瘤分期具有可比性。

1.2治疗方法对照组采用三维适形放疗技术进行放疗，根据CT定位在体表设定原发灶为肿瘤区(GTV)、锁骨上下淋巴结引流区为临床靶区1(CTV1)、患侧胸壁为临床靶区2(CTV2)，通过中能双光子直线加速器6 mV X线进行放疗。放疗剂量为GTV区DT 56～60 Gy/30 F，CTV1区和CTV2区DT 40 Gy/20 F，放射视野4～6 个，分割剂量为2 Gy/次，5次/周。观察组在此基础上同时予替吉奥40～60 mg/m2口服，2次/d,4周1个疗程，间隔2周后进行下一疗程，两组均治疗两个疗程。

1.3效果观察治疗后根据RECIST实体瘤疗效评价标准[9]评价两组疗效，计算有效率。完全缓解(CR)：病灶完全消失，肿瘤标志物恢复正常水平；部分缓解(PR)：病灶缩小30%以上；稳定(SD)：病灶缩小但未达30%；进展(PD)：病灶体积增加或出现新病灶。有效率=(CR+PR)/患者总数×100%。

1.4血浆TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9检测治疗前后分别采集两组空腹静脉血5 mL，取2 mL分离血浆，3 mL分离血清，采用ELISA法检测血浆TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平,所有操作严格按照使用说明书进行。

2　结果

2.1两组疗效比较治疗后观察组CR 4例、PR 13例、SD 2例、PD 2例，有效率80.94%；对照组分别为2、11、5、3例及61.92%；观察组有效率高于对照组，P<0.05。

2.2两组治疗前后血浆TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平比较见表1。

表1　两组治疗前后血浆TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同期比较，#P<0.05。

3　讨论

TNBC属于非激素依赖性乳腺癌，其发病与生育史、代谢综合征、遗传因素、放射线等关系密切[10]。病理学资料显示[11]，TNBC患者肿瘤组织分期多为Ⅱ～Ⅲ期，肿瘤细胞间缺乏基质，肿瘤细胞有丝分裂相多，增殖速度快，肿瘤组织边缘存在淋巴细胞浸润，内部存在坏死灶，使得TNBC恶性程度高、浸润转移速度快、预后差。对于TNBC，化疗和放疗是主要治疗手段。随着影像学技术的不断发展，三维适形放疗已经成为目前放疗的主流技术，具有精确性高、射线分布均匀、组织损伤小的优点[12]，在恶性肿瘤的治疗中广泛应用。替吉奥由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，替加氟是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体，在体内可以转化为5-FU发挥抗肿瘤作用，但是，单用替加氟产生的5-FU极易失活，作用较差；吉美嘧啶能够通过抑制二氢嘧啶脱氢酶的活性来防止5-FU降解；奥替拉西钾可以通过影响乳清酸磷酸核糖基转移酶的活性来减轻5-FU产生的不良反应；三种组分相互作用使得替吉奥具有抗肿瘤作用强、安全性高、服用方便的优点[13]。有资料显示[14]，日本已于2005年批准替吉奥用于晚期乳腺癌的治疗。本研究结果发现，治疗后观察组CR 4例、PR 13例、SD 2例、PD 2例，有效率80.94%，对照组分别为2、11、5、3例及61.92%，观察组有效率高于对照组，P<0.05。表明替吉奥联合三维适形放疗对TNBC患者具有良好的治疗效果，提示替吉奥对放疗的协同、增敏作用，能够促进肿瘤细胞凋亡、减少新生血管生成、控制肿瘤的侵袭与转移，改善患者预后。

TrxR是硫氧还蛋白系统的成员之一，该系统具有催化氧化还原活性、抗氧化应激、调节细胞生长的作用。在肿瘤组织中，TrxR可以通过与DNA结合，促进肿瘤细胞生长、增殖，还能通过影响程序性细胞死亡信号传导，抑制其凋亡，提高肿瘤细胞抗药性，与恶性肿瘤的发生发展关系密切。在正常情况下，TrxR表达量较少；而有研究显示[15]，很多肿瘤细胞中TrxR表达量远高于正常水平，提示血浆TrxR水平可以作为诊断肿瘤的指标。本研究结果发现，观察组血浆TrxR水平与对照组比较明显降低，证实替吉奥口服联合三维适形放疗能够通过抑制TrxR发挥抗肿瘤作用。

COX-2是前列腺素生成过程中诱导型的限速酶，在细胞因子、致癌物等的刺激下表达量上升。研究显示[16]，COX-2在TNBC患者中的阳性表达增加。COX-2具有抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤浸润转移、促进新生血管形成、增强炎症反应、抑制机体免疫功能等作用，还能增强内在致癌因素的作用，加速恶性肿瘤进展。本研究结果显示，观察组血清COX-2水平明显低于对照组，表明替吉奥联合三维适形放疗能够抑制肿瘤发展。新生血管形成能够为恶性肿瘤提供充足的营养物质，是恶性肿瘤生长、侵袭与转移的重要基础。VEGF是促进新生血管形成的主要因子，它能与VEGF受体结合，发挥促进血管内皮细胞生长、增加血管通透性、促进间质水解、抑制肿瘤细胞凋亡的作用，为肿瘤的浸润、转移提供有利条件。研究表明[17]，在乳腺癌中，VEGF升高程度与患者的预后明显相关。本研究结果显示，观察组血清VEGF明显低于对照组，表明替吉奥口服联合三维适形放疗能够通过降低VEGF水平抑制血管生成，进而改善患者预后。

MMP-9是基质金属蛋白酶家族的一员，对于细胞基质中的蛋白成分具有降解作用，能够破坏肿瘤周围组织的基质屏障，促进肿瘤细胞向周围组织浸润、转移，促进肿瘤进展。在正常机体内，MMP-9水平较低，主要用于正常组织发育、创伤修复等过程；而肿瘤组织可以促进MMP-9表达，使大量MMP-9释放入血。研究表明[18]，乳腺癌患者外周血中MMP-9水平与肿瘤的进展密切，提示MMP-9在肿瘤进展中起到重要作用。本研究结果显示，观察组血清MMP-9明显低于对照组，说明替吉奥口服联合三维适行放疗能降低血清MMP-9水平，抑制肿瘤细胞向周围组织的浸润，抑制肿瘤转移、复发。

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