麝香草酚香豆素-3-羧酸酯的合成

史学礼，王　蓉，赵　凯，何黎琴

(1 亳州市食品药品检验中心，安徽　亳州　236800；2 亳州职业技术学院，安徽　亳州　236800；3 安徽中医药大学，安徽　合肥　230031)



麝香草酚香豆素-3-羧酸酯的合成

史学礼1，王蓉2，赵凯3，何黎琴3

(1 亳州市食品药品检验中心，安徽亳州236800；2 亳州职业技术学院，安徽亳州236800；3 安徽中医药大学，安徽合肥230031)

合成了麝香草酚香豆素-3-羧酸酯并优化其合成工艺。以麝香草酚为原料，在脱水剂EDCI和催化剂DMAP的作用下与香豆素-3-羧酸缩合，得到目标化合物麝香草酚香豆素-3-羧酸酯。目标产物的化学结构经过MS,IR,1H-NMR确证，产率为72.5%。

麝香草酚；香豆素-3-羧酸；合成

麝香草酚是牛至、百里香、薄荷类芳香植物等多种天然产物的有效活性成分之一[1]，有较强的防腐性，且毒性低于苯酚，在药效上具有杀菌、抗菌、消毒和促进创伤愈合等多种活性[2]，常用于处理伤口，储存解剖标本等，由于它具有酚类气味，也常用于驱蚊剂，是极具开发前景的药物。但由于麝香草酚存在水溶性小，生物半衰期短，易氧化等缺点[3]，因此在一定程度上影响了它的药用价值，限制了其开发与使用。

香豆素是一类重要的有生物活性的天然产物，具有分子量小，合成简单，生物利用度高，药理作用广泛，毒性小等特点。而香豆素-3-羧酸作为香豆素类化合物的一种，有着明显的抗菌、抗病毒和抗癌等多种生物活性[4-6]，已经成为许多药物研发工作的研究重点。

基于此，以麝香草酚为原料，利用药物设计拼合原理，将麝香草酚与香豆素-3-羧酸合成得到麝香草酚香豆素-3-羧酸酯。期望设计的目标物在体内分解代谢后达到抑菌和抗菌方面的协同作用，增强其药效活性；同时期望通过成酯修饰，改变其酯水分配系数，提高其生物利用度。

1　实　验

1.1仪器与试剂

BrukerAV-300和500型核磁共振仪；Agilent 1100型ESI/MS质谱仪；Nicolet Avatar370DTGS 型红外光谱仪。

麝香草酚；香豆素-3-羧酸(自制)。

1.2实验原理

水杨醛和丙二酸酯在六氢吡啶催化下，缩合成中间体香豆素-3-甲酸乙酯a1。后者加碱使得酯基和内酯被水解，然后在酸性条件下酯化即生成香豆素-3-羧酸a2。最后利用麝香草酚与香豆素-3-羧酸脱水成酯，得到目标化合物a3。反应过程见图1。

图1　麝香草酚香豆素-3-羧酸酯的合成(方法1)

1.3实验步骤

1.3.1香豆素-3-羧酸的制备

1.3.1.1香豆素-3-甲酸乙酯(a1)的合成

在100 mL圆底烧瓶中加入4.2 mL(0.04 mol)水杨醛，6.8 mL(0.045 mol)丙二酸二乙酯，25 mL(0.43 mol)无水乙醇，0.5 mL(0.0050 mol)六氢吡啶，2滴冰醋酸和几粒沸石，水浴加热回流2 h。稍冷却后将反应物转移到锥形瓶中，加入30 mL水，置冰浴中冷却。待结晶完全后，抽滤，晶体用50%冰冷过的乙醇洗涤2～3次，每次2～3 mL。干燥后得白色晶体6.0 g，mp.92～93℃。

1.3.1.2香豆素-3-羧酸(a2)的合成

在100 mL圆底烧瓶中加入4 g(0.018 mol)香豆素-3-甲酸乙酯，3 g(0.075 mol)氢氧化钠，20 mL(0.34 mol)95%乙醇，10 mL水和几粒沸石，冷凝回流，加热至酯溶解后，再继续回流15 min。稍冷却后，在搅拌下将反应混合物加到盛有10 mL浓盐酸和50 mL水的烧杯中，待白色结晶析出，在冰浴中冷却使析晶完全。抽滤，用少量冰水洗涤晶体，干燥后得产物3.0 g，mp.188.6～189.2℃。

1.3.2目标物麝香草酚香豆素-3-羧酸酯的合成

在50 mL圆底烧瓶中加入0.15 g(0.0010 mol)麝香草酚，0.285 g(0.0015 mol)香豆素-3-羧酸，0.122 g(0.0010 mol)DMAP,4 mL二氯甲烷。置冰浴中搅拌溶解，缓慢滴加含EDCI 0.383 g(0.0020 mol)的二氯甲烷溶液4 mL。滴加完毕，撤去冰浴，室温搅拌反应1.5 h，TLC检测显示反应完全，停止反应。将反应液倒入250 mL分液漏斗中，用K2CO3(pH=8～9)溶液洗涤(3×20 mL)，有机层用1%HCl溶液洗涤(3×20 mL)，再将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥有机层,制砂，柱层析分得黄色固体0.204 g，m.p.73.5～74.2℃，收率72.5%。TLC检测：在薄层硅胶GF254板上点样，以[乙酸乙酯:石油醚=1:4(V:V)]展开剂展开8 cm。取出，晾干，在荧光254 nm下显色，得单一斑点。Rf值0.53。

ESI-MS,m/z:323[M+H]+。

IR(KBr，v,cm-1):3044(vφ-H);2965,2917,2873(vC-H);1773,1724(vC=O);1610,1455(vC=C)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),7.74～7.62(m,1H),7.38(m,1H),7.25(d,2H),7.08(d,1H),6.96(s,2H),3.11(m,1H),2.34(s,3H),1.38(d,6H)。

2　结果与讨论

为获得最佳的麝香草酚香豆素-3-羧酸酯合成线路，按反应物摩尔配比、反应温度及反应时间三个主要因素对产品收率的影响作了考查。

2.1目标物制备方法的选择

在目标物的制备过程中，曾用酰氯与羟基成酯的方法，即将香豆素-3-羧酸制成酰氯c1，再与麝香草酚反应得到目标化合物c2。合成路线如图2所示。

图2　麝香草酚香豆素-3-羧酸酯的合成(方法2)

实验过程中发现，不仅香豆素-3-羧酸不能完全转化成酰氯，并且酰氯与麝香草酚的反应也并不完全。两步反应所用的时间较长且收率较低，考虑到制备酰氯时使用的酰氯化试剂SOCl2有较强的刺激性，且反应过程中产生的SO2和HCl等酸性气体易对环境造成污染，所以最终放弃该实验方法。后采用脱水剂脱水成酯的方法，即以无水二氯甲烷为溶媒，在DMAP和EDCI作用下缩合成酯，反应能顺利进行。

2.2反应物配比及反应温度对目标物产率的影响

2.2.1反应摩尔配比对产率的影响

在麝香草酚香豆素-3-羧酸酯合成中，通过改变麝香草酚和香豆素-3-羧酸的反应摩尔配比，考查反应物的摩尔配比对产率的影响。以合成麝香草酚香豆素-3-羧酸酯为例，实验结果见表1。

表1　反应物摩尔配比对产率的影响

注：溶媒为CH2Cl2，温度控制为20～30℃，脱水剂为EDCI。

从表1可知，其它反应条件不变时，即反应溶媒为CH2Cl2，温度控制为20～30℃，脱水剂为EDCI，催化剂为DMAP，当麝香草酚摩尔数不变时，在一定范围内随着香豆素-3-羧酸摩尔数的增加，合成麝香草酚香豆素-3-羧酸酯的产率也逐渐增加，当其配比达到1:1.5时，产物的产率达到较大值。随着香豆素-3-羧酸摩尔数的继续增加，目标产物收率虽有所上升但变化不大，所以确定麝香草酚与香豆素-3-羧酸的最佳摩尔配比为1:1.5。

2.2.2反应温度对产率的影响

以合成麝香草酚香豆素-3-羧酸酯为例，不同反应温度下麝香草酚香豆素-3-羧酸酯的收率见表2。

表2　反应温度对产率的影响

注：溶媒为CH2Cl2，n(麝香草酚):n(香豆素-3-羧酸)=1:1.5，脱水剂为EDCI。

由表2可知，其它反应条件不变时，即反应溶媒为CH2Cl2，反应摩尔配比 n(麝香草酚):n(香豆素-3-羧酸)=1:1.5，脱水剂为EDCI，催化剂为DMAP，当反应温度在20～30℃时产品收率最高，而随反应温度继续升高收率开始下降。

3　结　论

以麝香草酚为原料，通过酯化反应得到目标物麝香草酚香豆素-3-羧酸酯，并确定了最佳合成工艺，所得化合物结构通过IR、MS和1H-NMR等进行确证。并对目标物的合成工艺进行优化，得到了操作方法简单，产率较高的合成工艺。

[1]仇昆伦，毛海舫，欧文华,等.百里香酚的研究进展[J]．香料香精化妆品，2008，4(2):28-32．

[2]王娣,谢海伟,曹珂珂,等.麝香草酚抑菌活性及其影响因素研究[J].食品工业科技，2012,33(14):96-97.

[3]黄鹏,栗进才,田德祥.麝香草酚阿司匹林酯的合成及表征[J].广西中医学院学报，2011,14(1):42-43.

[4]尚尔才.香豆素及其衍生物的合成与用途[J].现代农药，2011,10(5):1-3.

[5]张国铎，李航.香豆素类化合物的药理作用研究进展[J].中国药业，2011，20(7)：1-3.

[6]孔令雷,胡金凤,陈乃宏.香豆素类化合物药理和毒理作用的研究进展[J].中国药理学通报，2012,28(2):165-168.

Synthesis of the Coumarin-3-carboxylic Acid Ester

SHI Xue-li1,WANG Rong2,ZHAO Kai3，HE Li-qin3

(1 Bozhou Institute for Food and Drug Inspection Center,Anhui Bozho 236800;2 Bozhou Vocational and Technical College,Anhui Bozhou 236800;3 Anhui University of Chinese Medicine,Anhui Hefei 230031,China)

To synthesize thymol coumarin-3-carboxylate and optimize the technical process,thymol conjugated with coumarin-3-carboxylic acid was used to give target compounds in the presence of 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride(EDCI)and(DMAP)in CH2Cl2.The target compounds were obtained.Its chemical structures were confirmed by MS,IR,and1H-NMR spectra.The yield of thymol coumarin-3-carboxylic acid ester was 72.5%.

thymol; coumarin-3-carboxylic acid; synthesis

史学礼(1980-)，男，主管药师，研究方向：主要从事药品质量分析。

O623

A

1001-9677(2016)06-0078-03