干扰素-α治疗慢性乙型肝炎患者外周血T细胞亚群变化的meta分析

张文龙，陈　敏△，王　磊，刘　楷，常　玲，刘再锌（.重庆医科大学附属第二临床医院肝病研究所，重庆400000；.利川市南坪医院，湖北445400）

干扰素-α治疗慢性乙型肝炎患者外周血T细胞亚群变化的meta分析

张文龙1，陈敏1△，王磊1，刘楷1，常玲1，刘再锌2（1.重庆医科大学附属第二临床医院肝病研究所，重庆400000；2.利川市南坪医院，湖北445400）

目的应用meta分析来探讨干扰素-α治疗前后慢性乙型肝炎患者T细胞亚群的变化。方法计算机检索Cochrane图书馆、EMbase、Pubmed、万方数字化期刊全文数据库、中国期刊全文数据库、中国知网、维普等建库至2015年6月的相关数据，对符合标准的随机对照试验（RCT）、队列研究及其他meta分析等采用Rev Man5.0软件进行meta分析。结果共纳入16篇参考文献，慢性乙型肝炎患者组外周血CD4+T比例、CD4+T/CD8+T比值较健康组均下降，CD8+T比例升高，差异均有统计学意义［95%CI（-5.57～-3.06）、95%CI（-0.49～-0.38）、95%CI（3.73～5.65），Z=6.73、15.62、9.62，P＜0.01］。干扰素-α治疗后有应答组外周血CD4+T比例、CD4+T/CD8+T比值较无应答组均升高，但CD8+T比例下降，差异均有统计学意义［95%CI（6.52～9.52）、95%CI（0.13～0.30）、95%CI（-8.73～-5.51），Z=9.34、5.02、8.66，P＜0.01］。结论外周血T细胞亚群比例及比值变化对于慢性乙型肝炎患者免疫状态及抗病毒治疗疗效判断方面有一定的参考作用。

肝炎，乙型，慢性；T淋巴细胞；干扰素α；治疗结果；Meta分析

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性问题，我国属于高流行区，据统计，我国HBV感染者约9 300万例，每年约有35万例患者的死亡与HBV感染有关［1］。目前有研究认为，机体细胞免疫功能紊乱，未能及时有效地清除病毒是HBV感染慢性化及其发展的主要原因［2］。外周血T淋巴细胞亚群是反映人体免疫系统内环境的重要指标，慢性肝炎与细胞免疫有一定关系，但不同研究之间某些结果存在差异。为此，本文采用循证医学方法，选择高质量的随机对照试验、队列研究及其他meta分析等系统评价慢性乙型肝炎患者T淋巴细胞亚群变化，旨在为临床应用及科研提供客观依据。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1纳入标准（1）干预措施为干扰素-α（INF-α）；（2）研究类型为随机对照试验、队列研究及其他meta分析等，Jadad评分大于或等于3分；（3）受试者为16岁以上符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者。

1.1.2排除标准（1）重复报告；（2）合并丙型肝炎病毒（HCV）等感染；（3）样本资料没有明确的诊断标准或样本资料交代不清。

1.2方法

1.2.1检索策略计算机检索Cochrane图书馆、EM-base、Pubmed、万方数字化期刊全文数据库、中国期刊全文数据库、中国知网、维普等建库至2015年6月的相关数据。检索词包括慢性乙型肝炎、干扰素-α、T淋巴细胞、chronic hepatitis b、INF-α和T cells等。

表1　纳入研究对象一般情况

表2　纳入研究的方法学质量评价

1.2.2疗效判定指标INF-α治疗6个月后HBV-DNA和（或）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）转阴为有应答，否则视为无应答。

1.2.3纳入文献的方法学质量评价及信息提取由2名评价员独立纳入试验并评价质量，纳入研究质量评价采用Jadad评分法［3］，意见不一致时通过讨论或征求第三方研究者意见解决。

1.3统计学处理应用Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.0软件。若有异质性则采用随机效应模型合并，然后再对异质性原因作进一步分析，若研究间无异质性即用固定效应模型合并。处理效应量以95%CI表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1纳入文献基本情况及质量评价共检索到国内外文献285篇，阅读文题、摘要，甚至全文后，共有16篇文献［4-19］符合纳入标准而入选本研究。各纳入研究对象的一般情况及各研究质量评价见表1、2。

2.2慢性乙型肝炎患者组T细胞亚群变化的统计分析结果

2.2.1两组外周血CD4+T细胞比例变化比较对符合标准的7项研究进行异质性检验，各研究间无明显异质性（χ2=5.15，I2=0，P=0.53），故采用固定效应模型合并效应量。meta分析结果显示，慢性乙型肝炎患者组外周血CD4+T细胞比例明显低于健康组，差异有统计学意义［95%CI（-5.57～-3.06），Z=6.73，P＜0.01］。

2.2.2两组外周血CD8+T细胞比例变化比较对符合标准的8项研究进行异质性检验，结果显示各研究间无明显异质性（χ2=9.67，I2=28%，P=0.21），故采用固定效应模型合并效应量。meta分析结果显示，慢性乙型肝炎患者组外周血CD4+T细胞比例明显高于健康组，差异有统计学意义［95%CI（3.73～-5.65），Z=9.62，P＜0.01］。

2.2.3两组外周血CD4+T/CD8+T细胞比值变化比较

对符合标准的8项研究进行异质性检验，各研究间无明显异质性（χ2=10.46，I2=33%，P=0.16），故采用固定效应模型合并效应量。meta分析结果显示，慢性乙型肝炎患者组外周血CD4+T/CD8+T细胞比值明显低于健康组，差异有统计学意义［95%CI（-0.49～-0.38），Z=15.62，P＜0.01］。

2.2.4慢性乙型肝炎患者INF-α治疗后有应答组与无应答组外周血CD4+T细胞比例变化比较对符合标准的5项研究进行异质性检验，各研究间无明显异质性（χ2=4.59，I2=13%，P=0.33），故采用固定效应模型合并效应量。meta分析结果显示，慢性乙型肝炎患者INF-α治疗后有应答组CD4+T细胞比例明显高于无应答组，差异有统计学意义［95%CI（6.22～9.52），Z=9.34，P＜0.01］。

2.2.5慢性乙型肝炎患者INF-α治疗后有应答组与无应答组外周血CD8+T细胞比例变化比较对符合标准的5项研究进行异质性检验，各研究间无明显异质性（χ2= 4.10，I2=2%，P=0.39），故采用固定效应模型合并效应量。meta分析结果显示，慢性乙型肝炎患者INF-α治疗后有应答组CD4+T细胞比例明显高于无应答组，差异有统计学意义［95%CI（-8.73～-5.51），Z=8.66，P＜0.01］。

2.2.6慢性乙型肝炎患者INF-α治疗后有应答组与无应答组外周血CD4+T/CD8+T细胞比值变化比较对符合标准的3项研究进行异质性检验，各研究间无明显异质性（χ2=3.30，I2=39%，P=0.19），故采用固定效应模型合并效应量。meta分析结果显示，慢性乙型肝炎患者INF-α治疗后有应答组CD4+T/CD8+T细胞比值明显高于无应答组，差异有统计学意义［95%CI（0.13～0.30），Z=5.02，P＜0.01］。

3　讨　论

HBV感染后的肝脏病变是机体一系列免疫反应造成肝细胞的病理性损害，机体免疫功能及病毒的逃避免疫能力决定了HBV感染的发生、发展和转归［20］。宿主细胞的免疫反应是依靠杀伤性T细胞、自然杀伤细胞及抗体依赖的细胞毒性作用发生的，通过细胞溶解及非溶解机制清除机体感染的HBV，其中T细胞参与的细胞毒效应起主要作用［21］，特别是HBV特异性CD4+T细胞反应和CD8+T反应对HBV的清除和疾病的转归有重要影响［20，22-23］。

慢性乙型肝炎患者往往存在不同程度的细胞免疫功能紊乱，T细胞亚群失衡而免疫功能低下，CD4+T/ CD8+T比值较健康组均下降，CD8+T比例升高。CD4+T比例、CD8+T细胞比例、CD4+T/CD8+T比值对慢性乙型肝炎患者免疫水平的判断有一定价值。

抗病毒治疗可影响机体细胞免疫功能，增强机体细胞免疫应答，是治疗慢性乙型肝炎的重要环节［24-25］。INF-α有直接抑制HBV复制并可通过抗原呈递细胞、T细胞等发挥免疫调节功能而增强抑制HBV复制及清除HBV的能力［22，26］。本研究结果显示，INF-α治疗后有应答组外周血CD4+T比例、CD4+T/CD8+T比值较无应答组均升高，CD8+T比例下降。提示CD4+T、CD8+T比例、CD4+T/ CD8+T比值变化对INF-α疗效判断有一定价值。

综上所述，T细胞亚群检测不仅是一种必要的患者免疫水平评估手段，还是一种不可少的疗效检测手段，其可为临床及科研提供前瞻性的参考。

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MetaanalysisonchangeofperipheralbloodTcell subsets in patients with chronic hepatitis B treated by interferon alpha

Zhang Wenlong1，Chen Min1△，Wang Lei1，Liu Kai1，Chang Ling1，Liu Zaixin2（1.Institute of Hepatology，Second Affiliated Hospital ofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400000，China；2.NanpingHospitalofLichuanCity，Lichuan，Hubei445400，China）

ObjectiveTo investigate the change of peripheral blood T cell subsets before and after interferon alpha therapy in the patients with chronic hepatitis B by using the meta-analysis.MethodsThe Cochrane library，EMbase，PubMed，Wanfang digital periodical full text database，China journal full text database，CNKI and VIP database were retrieved from their establishment to June 2015，the randomized controlled trials（RCT）conforming to the inclusion standard，cohort studies and other Meta analysis were analyzed by the RevMan 5.0 software.ResultsSixteen references were included.The proportion of peripheral blood CD4+T and the ratio of CD4+T/CD8+T in the chronic hepatitis B patients group were decreased compared with the healthy group，while the proportion of CD8+T was increased，and the differences between the two groups were statistically significant［95%CI （-5.57--3.06），95%CI（-0.49--0.38），95%CI（3.73-5.65），Z=6.73，15.62，9.62，P＜0.01］.The proportion of peripheralblood CD4+T and the ratio of CD4+T/CD8+T after interferon alpha therapy in the response group were increased compared with the non-response group，while the proportion of CD8+T was decreased，and the differences between the two groups were statistically significant［95%CI （6.52-9.52），95%CI（0.13-0.30），95%CI（-8.73--5.51），Z=9.34，5.02，8.66，P＜0.01］.ConclusionThe changes of the proportion and ratio of peripheral blood T cell subsets have the certain reference value for judging the immune state and the efficacy of antiviral therapy in the patients with chronic hepatitis B.

Hepatitis B，chronic；Tlymphocytes；Interferon α；Treatment outcome；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.010

A

1009-5519（2016）11-1629-03

张文龙（1987-），硕士研究生，主要从事慢性乙型病毒性肝炎细胞免疫的研究。
△

，E-mail：1563827438@qq.com。

（2016-02-03）