二甲双胍的临床作用及研究进展*

甘立霞（第三军医大学生物化学与分子生物学教研室，重庆400038）

doi：10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.001　文献标识码：A　文章编号：1009-5519（2016）11-1601-05

·专家笔谈·

二甲双胍的临床作用及研究进展*

甘立霞（第三军医大学生物化学与分子生物学教研室，重庆400038）

二甲双胍；降糖药物；肥胖；肿瘤；临床适应症；综述

doi：10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.001文献标识码：A文章编号：1009-5519（2016）11-1601-05

二甲双胍是2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的首选药物，近年来其功能扩展到减肥、治疗非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、抗肿瘤，以及抗衰老、延长寿命等方面。本文就二甲双胍的临床应用及其作用机制的相关进展进行综述，以期为临床医务工作者及科研人员提供参考，并期待在更多的临床及基础研究中对其疗效及作用机制进行进一步验证。

1　二甲双胍是T2DM治疗的核心药物

二甲双胍是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一，由于二甲双胍具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据，以及良好的卫生经济学效益证据，该药已经成为全球控制糖尿病的核心药物。中华医学会内分泌学分会组织了多位临床专家、药学专家，制订并发布了《二甲双胍临床应用专家共识》［1］，用以指导中国的临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍。

二甲双胍在T2DM治疗中具有不可替代的基石地位，体现在如下几个方面：（1）二甲双胍适用范围广阔，无论患者超体质量或肥胖与否，都被推荐为T2DM患者的首选药物；（2）对于1型糖尿病，联用二甲双胍后能够降低10%的胰岛素用量，从而减少了使用胰岛素所带来的体质量过度增加；（3）二甲双胍适用的年龄从10～80岁，对于10岁以下的儿童，目前尚无安全性的临床证据，对于80岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能；（4）二甲双胍不存在肝毒性、肾毒性，其胃肠道反应（包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等）绝大多数是暂时的，一般在用药的前10周消失，可采用“小剂量开始、逐渐加量”减少治疗初期不良反应；（5）除了单药治疗外，二甲双胍可以与众多降糖药物联合，取得更好的降糖效果。已经证实的有以下几类：二甲双胍联合胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类药物）、二甲双胍联合胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类药物）、二甲双胍联合胃肠道葡萄糖吸收抑制剂（α-糖苷酶抑制剂）、二甲双胍联合肠促胰岛素类降糖药物［胰高血糖素样多肽-1（glucagon-like pep tide-1，GLP-1）类似物或受体激动剂、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂］，以及二甲双胍联合胰岛素。

二甲双胍的降糖机制包括：（1）通过腺苷酸活化蛋白激酶［adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated pro tein kinase，AMPK］依赖和不依赖的方式直接抑制肝脏的糖异生，降低空腹血糖；（2）通过提高外周组织（肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖；（3）通过抑制脂肪合成，改善胰岛素抵抗，从而降低血糖；（4）增强β细胞对血糖的应答分泌功能；（5）升高GLP-1水平；（6）通过作用于肠道菌群、增强肠道内胆汁酸浓度等多种途径降低血糖。

2　二甲双胍具有明确的心血管保护作用

糖尿病患者主要病死于心血管并发症，包括大血管并发症（如脑卒中、冠心病、心肌梗死）及微血管并发症（如肾病、视网膜损伤、周围神经疾病），其中大约70%以上的糖尿病患者死于心脑大血管疾病。因此，降糖治疗的同时能否防止心血管并发症一直是判断糖尿病药物治疗是否长期获益的重要标准。英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）针对此问题进行了长达20年（1977～1997年）的前瞻性、多中心（23个中心）、大样本（5 102例）、随机、对照研究，明确回答了降糖治疗能显著降低糖尿病并发症的风险［2］。特别是有研究比较了二甲双胍与其他降糖药物（胰岛素、磺脲类药物）治疗对肥胖T2DM患者心血管并发症的影响，显示使用二甲双胍的肥胖T2DM患者的全因死亡风险相对下降35%，心肌梗死风险下降39%［2］。继UKPDS结果发布后，该研究又继续进行了10年的随访，结果显示二甲双胍治疗组大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且降低死亡和心肌梗死的作用显著优于磺脲类和胰岛素［3］，二甲双胍是目前唯一被《2013美国临床内分泌医师学会指南》推荐有心血管获益证据的降糖药物［4］。

我国新诊断冠心病（CHD）合并糖尿病患者约97%存在餐后高血糖，与空腹血糖相比，餐后高血糖与心血管病死的关系更加密切。在2014年发布的《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识》建议，对于餐后高血糖患者，可选用二甲双胍联合格列奈类降糖药、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂以干预空腹血糖和餐后血糖，能更好地降低糖化血红蛋白（HbA1c），进而降低大/微血管病变等临床获益［5］。

二甲双胍对心血管具有保护作用，心血管疾病的危险因素包括血脂异常、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、高血压、NAFLD等。二甲双胍能降低血糖、改善NAFLD和胰岛素抵抗（IR）（尤其是肝脏和肌肉）、减轻体质量、改善血脂［主要是改善三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）及总胆固醇（TC）水平，对高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）改变不明显］和抗凝等。此外，二甲双胍可以缓解氧化应激和血管炎性反应、改善血管内皮细胞功能［6］。

3　二甲双胍具有控制体质量的作用

肥胖是T2DM和心血管疾病发生的独立危险因素，目前对肥胖患者首选的治疗措施是生活方式干预（饮食和锻炼），对极度肥胖患者采用胃旁路术等代谢手术治疗，这些治疗措施能显著降低体质量（＞25 kg）。然而，由于机体存在强大的补偿机制，减少体质量后维持良好的体质量是患者面临的严峻挑战。越来越多的研究证实，二甲双胍具有稳定、持久且相对温和地减少体质量（1～5 kg）效果，这一结论得到了来自T2DM患者及非糖尿病人群的支持。在新诊断的T2DM患者中，二甲双胍单药治疗16周，可使正常［体质量指数（body mass index，BMI）18.5～＜24.0 kg/m2］、超体质量（BMI 24.0～＜28.0 kg/m2）、肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）患者的体质量分别下降1.47、2.81、2.92 kg［7］。在血糖正常的非糖尿病人群（包括上身肥胖、代谢综合征、BMI＞27 kg/m2）给予二甲双胍（1700～2500 mg/d）进行长达1年的观察也显示，治疗组可引起体质量降低2～5 kg［8-9］。Malin等［10］报道给予糖耐量受损的肥胖患者二甲双胍（2 000 mg/d）3个月（辅助或不辅助锻炼），与安慰剂对照组或只进行锻炼的组别相比，可使体质量降低3 kg。同样，在胰岛素抵抗的青少年中进行生活方式干预的同时辅助二甲双胍（2 000 mg/d）比仅给予二甲双胍组体质量降低更多，提示二甲双胍具有在锻炼之外的抑制食欲作用［11］。上述结果表明，二甲双胍不能作为严重病态肥胖患者减少体质量达标（＞25 kg）的推荐治疗方式，但是对于轻度肥胖、严重肥胖者减少体质量后体质量的维持，以及防止药物引起的体质量增加具有良好的效果。

肥胖的根本原因是能量摄入超过能量消耗。二甲双胍不影响每天能量消耗［10］，因此其减肥作用主要是通过降低摄食引起的。二甲双胍降低摄食的机制复杂，涉及中枢、脂肪及胃肠道信号，主要有以下几个方面：（1）二甲双胍能直接穿过血-脑脊液屏障后作用于下丘脑，抑制促食欲多肽，如神经肽Y（NPY）及刺鼠相关蛋白质（agoutirelated protein，AgRP），减少摄食；（2）二甲双胍促进下丘脑瘦素受体（OB-Rb）表达，增强瘦素的敏感性，介导瘦素的抑制食欲效应；（3）二甲双胍增强中枢胰岛素敏感性，促进阿片黑素促皮质激素原（proopiomelanocortin，POMC）的表达（POMC神经元能够增加饱腹感，抑制食欲）；（4）二甲双胍可抑制DPP-4、升高GLP-1、增强中枢饱食信号POMC的表达；（5）二甲双胍可能通过调节肠道菌群影响摄食［12］。

4　二甲双胍有望成为抗肿瘤药物

2001年，Schneider等［13］首次在药物诱导的仓鼠胰腺癌动物模型中发现二甲双胍具有抗肿瘤活性。研究者采用致癌剂N-（2-氧丙基胺）乙酰胺［N-nitrosobis-（2-oxopropyl）amine］处理仓鼠后，将动物分为两组，一组用高脂喂养（HF），另一组高脂喂养同时在饮用水中加入二甲双胍，结果发现，42周后HF组有50%的仓鼠发生胰腺癌，而在加入二甲双胍组则无一例发生胰腺癌。2005年，Evans等［14］首次在英国的一项大型病例对照研究中发现，二甲双胍治疗与T2DM患者癌症发生风险的降低具有相关性，并且二甲双胍的保护效应随着使用时间的延长和使用次数的增加呈逐渐增强趋势。迄今为止，超过150篇文献报道了二甲双胍在人类不同肿瘤中的作用，包括乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌等。也有新的研究证据支持二甲双胍具有抗肿瘤效应。近期韩国的一项研究报道显示，二甲双胍能显著改善糖尿病胃癌患者术后存活时间及预后［15］。该研究共纳入1 974例接受根治性切除术的胃癌患者，其中132例糖尿病患者服用二甲双胍，194例糖尿病患者未服用二甲双胍，其余1 648例为非糖尿病患者，平均随访时间6.2年，结果发现，381例患者死亡（死亡率为19.3%），其中302例患者死于胃癌（胃癌死亡率为15.3%）。非糖尿病患者的无复发生存期（P＜0.000 1）、带瘤生存期（P=0.006）、总体生存期（P＜0.000 1）均较糖尿病患者更长。服用二甲双胍的糖尿病患者无复发生存期 （风险比HR=0.633，95%CI 0.410～0.977）、带瘤生存期（风险比HR=0.570，95%CI 0.334～0.975）、总体生存期（风险比HR=0.584，95%CI 0.369～0.926）均较未服用二甲双胍的患者显著延长。并且累计服用二甲双胍每6个月就能使癌症的复发、死亡率及全因死亡率显著降低。

但是，相反的结论一直存在，有研究认为二甲双胍对T2DM患者癌症发生风险、存活时间、死亡风险等均无显著影响［16］，这些证据涵盖乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌等多种肿瘤。北爱尔兰的一项最新研究认为糖尿病患者服用二甲双胍对结肠癌、直肠癌患者的存活时间无影响。该研究采用以人群为基础的回顾性队列方法，共纳入1 197例糖尿病结肠癌、直肠癌患者，其中382例患者死亡。他们发现服用二甲双胍与结肠癌、直肠癌死亡率无任何相关性（风险比HR=1.06，95%CI 0.80～1.40）。另外，服用其他降糖药物如磺脲类（风险比HR=1.14，95%CI0.86～1.51）、胰岛素（风险比HR=1.35，95%CI 0.95～1.93）、噻唑烷二酮（风险比HR=0.73，95%CI 0.46～1.14）均与结肠癌、直肠癌的死亡率无相关性［17］。同时，这些药物的服用累积时间与全因死亡率也无相关性。

这些不同的结果使二甲双胍是否确有抗肿瘤效应备受关注。一方面，大量基础研究在分子、细胞及整体水平上均为二甲双胍的抗肿瘤机制提供了丰富的依据［18］，包括：（1）在整体水平上，二甲双胍能显著降低糖尿病患者肿瘤发生的危险因素，包括降低血糖、减轻胰岛素抵抗及降低血浆胰岛素水平；（2）在局部组织中，二甲双胍能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）显著抑制促炎性因子的表达、抑制血管生成、增强肿瘤微环境中杀伤性CD8+肿瘤浸润T淋巴细胞的数量［19］；（3）在细胞水平上，二甲双胍能直接进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞增殖、细胞的恶性转化及肿瘤干细胞的生长［20］。另一方面，反对方认为目前有关二甲双胍抗肿瘤的证据大多数来源于回顾性队列研究和病例对照研究，缺乏严格的前瞻性或随机对照研究；同时，二甲双胍对于非糖尿病患者是否有抗肿瘤作用也缺乏证据。因此可以预测未来将有更多的临床研究评估二甲双胍在人类不同肿瘤中的作用，目前在临床研究网站上（www.clinicaltrials.gov.）注册登记的相关项目已超过200项，内容涉及二甲双胍作为辅助或新辅助化疗药物或传统化疗的增敏药物等内容。

5　二甲双胍改善NAFLD

NAFLD是以IR和肝脏TG过度沉积为特征的代谢应激性肝脏损伤，患者无过量饮酒史，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。在西方发达国家的成年人中，NAFLD发病率高达20%～33%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%。肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%［21］。我国成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD与代谢综合征（肥胖、T2DM、高血压、血脂紊乱）互为因果关系。一方面，肥胖、IR、T2DM、高血压是NAFLD的危险因素，另一方面NAFLD可加重IR、促进高脂血症、诱导T2DM及心血管疾病，形成恶性循环。

尽管肝脏脂肪沉积与遗传因素相关，但导致NAFLD流行的主要因素是肥胖［22-23］。肥胖导致NAFL的机制主要与IR有关［24］。IR导致内脏脂肪动员加强，使大量脂肪酸进入肝细胞［25］；同时，肝细胞自身合成脂肪酸能力增强［25］，使肝脏TG合成超过TG输出及其分解代谢，从而造成大量TG沉积在肝脏。NASH的发病机制尚不清楚，以“二次打击学说”广为接受，即肝脏脂质沉积为第一次打击，长期肝细胞脂肪变性引起的肝细胞氧化应激损伤、细胞坏死，诱导肝脏促炎性免疫加强，引起免疫损伤等多种“二次打击因素”或多重打击因素有关。

由于二甲双胍具有明确的改善胰岛素抵抗、降低体质量及抗炎的作用，对于合并肥胖的NAFLD患者，如果在改变生活方式（控制饮食、加强运动、减少体质量和腰围）6～12个月体质量仍未能降低5%的患者，二甲双胍作为二级干预治疗被推荐使用［21］。

6　二甲双胍治疗多囊卵巢综合征（PCOS）

PCOS是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症候群，又称为多囊卵巢病。其发病原因目前认为主要与内分泌和代谢功能紊乱有关。下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常，导致垂体分泌的促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和促黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）比例失调所致。由于FSH减少，LH增多，促使卵巢的卵泡不能发育成熟，不能排卵，而形成囊状卵泡，最后成为多囊卵巢。此外，约50%～70%的PCOS患者存在IR，及由此引起的代偿性高胰岛素血症。尽管PCOS不是二甲双胍的适应证，但大量循证医学证据表明二甲双胍可降低血浆胰岛素水平，增加胰岛素敏感性，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛症状，使月经规律，诱导排卵［26］。美国内分泌学会推荐二甲双胍可作为PCOS合并T2DM/糖耐量受损（IGT）患者，生活方式干预（一线治疗）失败或月经不规则且无法应用避孕药（二线治疗）情况下的一种治疗药物［1］。我国PCOS临床诊疗指南中也将二甲双胍作为伴肥胖或IR的PCOS患者的药物，用于改善IR及其并发症［27］。

7　二甲双胍是潜在的抗衰老药物

衰老与多种疾病（T2DM、心血管疾病、癌症、神经退行性疾病等）发生有关。随着人类平均寿命的延长，老龄相关疾病患者的数量在快速增长，已经成为发达国家和发展中国家共同面临的巨大挑战和经济负担。如何能在延长寿命的同时降低老龄相关疾病，最大限度地延长健康寿命（healthy lifespan）是抗衰老研究的宗旨。大量的动物实验结果显示，二甲双胍具有抗衰老、延长寿命的作用。给线虫的培养基中添加不同浓度的二甲双胍（25、50、100 mmol/L）能使寿命分别延长18%、36% 和3%［28］。雄性C57BL/6小鼠食物中添加0.1%的二甲双胍能使其平均寿命延长约5.83%；相反，当食物中二甲双胍的剂量增大至1%时，小鼠寿命缩短14.4%［29］。动物实验结果显示，使用二甲双胍的时间越晚，寿命延长作用越小。雌性自发高血压小鼠（SHR）在3个月龄时给予二甲双胍，其平均寿命可延长14%；而在9个月龄时给予二甲双胍，平均寿命仅可延长6%；当在15个月龄时给予二甲双胍，不能使寿命延长；二甲双胍还具有抗衰老、推迟雌性SHR小鼠月经周期关闭的效应［30］。特别是近期，一项涉及18万例的大样本回顾性研究结果显示二甲双胍可显著延长人体寿命，研究人员发现服用二甲双胍的T2DM患者生存时间比非糖尿病患者平均长15%［31］。

衰老的生物学机制涉及：（1）遗传不稳定；（2）端粒缩短；（3）表观遗传改变；（4）蛋白质内稳态丧失；（5）营养感应失调；（6）线粒体功能障碍；（7）细胞老化；（8）干细胞衰竭；（9）细胞-细胞通讯改变［32］。胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号途径和营养效应途径（如mTOR途径）在调控衰老及其相关疾病中发挥关键作用。2013年在意大利Erice举行的“减缓人类衰老的干预措施”专题讨论会上，来自“衰老生物学和遗传学”的专家们选出了最有希望在人体上进行抗衰老的干预措施，包括：（1）模拟长期饮食限制（如周期性禁食的模拟、蛋白质限制等）的饮食干预策略；（2）抑制生长激素/IGF-1轴的药物；（3）抑制mTOR-S6K信号途径的药物；（4）激活AMPK或特异sirtuins的药物、使用亚精胺及其他表观遗传调节剂；（5）抑制炎性反应的药物；（6）长期使用二甲双胍［33］。美国拟开展二甲双胍抗衰老的临床试验研究，将募集3 000例70岁以上的非糖尿病老年人，连续跟踪5年，重点观察受试者接受二甲双胍治疗后罹患疾病和死亡的情况，研究结果将在非糖尿病患者及健康人中证实二甲双胍是否具有延长寿命的作用。

8　结　语

二甲双胍是安全、有效且物美价廉的T2DM核心药物。随着对其疗效及作用机制研究的深入，二甲双胍的适应证已经从降糖药物拓展到降低体质量、改善IR、治疗NAFLD、保护心血管、抗炎、抗肿瘤及抗衰老等多个方面。未来需要大量的临床试验对二甲双胍联合其他药物对不同疾病适应证的疗效进行观察和评价，二甲双胍除降糖作用外的多种效应（如抗肿瘤、抗炎、心血管保护效应等）是否在非糖尿病患者中存在、遗传因素是否影响二甲双胍对不同疾病的疗效等诸多问题均有待于在更多的基础和临床试验中加以阐明。

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甘立霞，博士，女，1965年出生，现任第三军医大学生物化学与分子生物学教研室教授，博士生导师。先后在美国佛罗里达大学、伊利诺伊大学芝加哥分校、美国哥伦比亚大学糖尿病中心及加拿大麦吉尔大学从事胰岛素及瘦素与肥胖糖尿病的研究。近年研究工作主要集中在胰岛素抵抗与糖尿病、瘦素的功能与肥胖及非酒精性脂肪性肝病。作为课题负责人先后承担过5项国家自然科学基金课题及3项全军课题等十余项科研项目。以第一作者或通讯作者发表论文60余篇，其中在Cell Rep，Endocrinology，Mol Endocrinol，Biochem J，J Neurochem等杂志上发表SCI论文17篇。是国家自然科学基金一审同行评议专家，《第三军医大学学报》、《现代医药卫生》杂志编委，Journal of Neurochemistry、Journal of Endocrinology、Journal of Molecular Endocrinology、Journal of diabetes and its complications、《中国生物化学与分子生物学报》等杂志审稿人。副主编或参编教材及专著6部，培养硕士研究生7名，博士研究生2名。获解放军军队院校“育才银奖”，军队优秀专业技术人才岗位津贴，第三军医大学“教学明星”。

国家自然科学基金资助项目（81270482）。
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，E-mail：ganlixia@yahoo.com。

（2016-03-01）