国内首例妊娠期肾上腺皮质癌病例并文献复习

梁　越,王冉冉,张静华,刘　畅,单忠艳,滕晓春

(中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科,内分泌研究所,辽宁省内分泌疾病重点实验室,沈阳110001)

国内首例妊娠期肾上腺皮质癌病例并文献复习

梁越,王冉冉,张静华,刘畅,单忠艳,滕晓春

(中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科,内分泌研究所,辽宁省内分泌疾病重点实验室,沈阳110001)

在国内首次报道1例妊娠期肾上腺皮质癌患者,并进行文献复习,分析妊娠期肾上腺皮质癌的临床特点、诊断、治疗以及预后情况.

妊娠期;肾上腺皮质癌;临床特征

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肾上腺皮质癌是发生于肾上腺皮质的恶性肿瘤[1,2],其发病率约为0.7/100万人～2.0/100万人[3],远低于肾上腺良性肿瘤.肾上腺皮质癌恶性程度高,侵袭性强,预后差,患者生存时间从确诊之日起仅有4～30个月[4],5年总体生存率<30%[5,6].妊娠期肾上腺皮质癌发病率更低,目前仅有个例报道,截至2010年全世界仅有20余例报道[7].本研究在国内首次报道了1例罕见的妊娠期肾上腺皮质癌患者.

1　病例资料

患者女,31岁,产后2个月,以双下肢浮肿伴乏力半个月为主诉入院.患者自诉孕6个月开始身上起痤疮、乏力、体质量增加不明显,未在意.孕足月顺产一男婴.半个月前出现双踝部浮肿,逐渐往上蔓延,呈深指压性浮肿,伴周身乏力,易疲倦,走路无力.入院查体:面部毳毛偏多,颜面、前胸、后背、四肢可见大量痤疮,全身皮肤黏膜无黄染,无皮肤菲薄,无出血点及瘀斑.双肺呼吸音清,未及干湿啰音,心率90次/min,律齐,各瓣膜未及病理性杂音.血压160/110 mmHg.肝大,肝区无压痛、反跳痛.肾区、输尿管区无叩击痛,双下肢重度凹陷性浮肿.

生化检查结果如下(括号内均为参考值范围).血常规:白细胞计数10.62X109/L[(3.50～ 9.50)X109/L],粒细胞比率89.5%(40.0%～75.0%),嗜酸性粒细胞比率0.0%(0.4%～8.0%),血红蛋白浓度149 g/L(115～150 g/L),血小板计数146X109/L[(100～ 300)X 109/L].血钠128.4 mmo1/L(135.0～145.0 mmo1/L),血钙1.92 mmo1/L(2.17～2.57 mmo1/L),氯化物90.5 mmo1/L(99.0～110.0 mmo1/L),血钾4.3 mmo1/ L(3.5～5.5 mmo1/L).肝功:谷丙转氨酶35 U/L(7～ 40 U/L),碱性磷酸酶107 U/L(35～100 U/L),γ-谷氨酰基转移酶110 U/L(7～45 U/L),谷草转氨酶133 U/ L(13～35 U/L),白蛋白25.0 g/L(40.0～55.0 g/L),血清总胆红素17.0 μmo1/L(3.4～20.5 μmo1/L).凝血:血浆凝血酶原时间19.2 s(11.0～14.3 s),血浆纤维蛋白原1.27 g/L(2.00～4.00 g/L),血浆活化部分凝血活酶时间31.3 s(32.0～43.0 s).肝炎六项(-).肿瘤系列:CA19-9 51.16 U/mL(0.00～27.00 U/mL),CA12-5 69.49 U/mL(0.00～35.00 U/mL),甲胎蛋白6.93 ng/mL (0.00～7.00 ng/mL).甲状腺功能系列:血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)<1.54 pmo1/ L(2.63～5.70 pmo1/L),血清游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)<5.15 pmo1/L(9.01～19.05 pmo1/L),促甲状腺激素(thyroid stimu1ating hormone,TSH)0.07 m IU/L(0.35～4.94 m IU/L),甲状腺过氧化物酶抗体0.26 IU/mL(0.00～5.61 IU/mL),人抗甲状腺球蛋白抗体0.66 IU/m L(0.00～4.11 IU/m L),糖化血红蛋白正常,血浆D-二聚体1.69 μg/mL(0.00～0.50 μg/mL),血清雌二醇207.0 pmo1/L(73.4～206.0 pmo1/L),血清睾酮29.90 nmo1/L(9.08～55.23 nmo1/L),血清雄烯二酮>35.00 nmo1/L(1.05～11.52 nmo1/L),血清脱氢表雄酮及硫酸酯>27.10 μmo1/L(0.95～11.67 μmo1/L),血清游离睾酮448.96 nmo1/L(0.77～33.30 nmo1/L),血清孕酮26.10 nmo1/L(0.86～2.90 nmo1/L),血清促黄体生成素0.3 m IU/mL(1.1～11.6 m IU/mL),卵泡生成激素<0.1 m IU/m L(2.8～11.3 m IU/m L).Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列1 182 pg/mL(<584 pg/mL),血清骨钙素4.2 ng/mL(11.0～46.0 ng/mL),血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽48.7 ng/mL(20.0～80.0 ng/mL),25-羟基维生素D3<3.00 ng/mL(11.10～42.90 ng/mL),血清甲状旁腺激素24.98 pmo1/L(0.66～12.00 pmo1/L),血清促糖皮质激素释放激素和糖皮质激素在当日8:00时分别为1.79 pg/mL(7.20～63.30 pg/mL)和1 750.00 nmo1/L(171～536 nmo1/L),在当日15:00时分别为2.27 pg/mL和1 750.00 nmo1/L,在次日0:00时分别为3.31 pg/mL和1 750.00 nmo1/L.小、大剂量地塞米松实验均未被抑制.

影像学检查:肾上腺增强CT示左侧肾上腺区见巨大肿块影,肿块大小约11.2 cmX8.4 cm,边缘呈分叶状.增强后动脉期可见不均匀环形强化,下腔静脉腔内见充盈缺损.肝脏内可见类似弥漫多发大小不一结节灶,增强后为不均匀强化(图1).肠系膜略增厚,腹腔内见少量液性密度影.肺增强CT示双肺可见索条影及散在磨玻璃样影,左肺下叶见微小结节影,双侧胸膜局限性增厚.盆腔增强CT示子宫、双侧附件区未见异常改变,盆腔积液.全身骨显像示四肢长骨显像剂吸收欠佳、显影不良,颅骨多发显像剂分布增浓区,大小不等,形态不一,颈椎见显像剂分布增浓区.根据临床表现、实验室检查及影像学检查,诊断为皮质醇增多症(肾上腺皮质癌可能性大)、广泛肝转移、下腔静脉内栓子形成、骨转移、肝功能受损、凝血功能障碍、低蛋白血症、低纤维蛋白原血症、继发性甲状腺功能减退症、低T3、低T4综合征.鉴于患者为肾上腺皮质癌晚期,已有全身转移,患者家属拒绝手术、化疗、介入治疗,治疗予以补充白蛋白、血浆、氨基酸,对症治疗.1周后患者病情急剧恶化,生化指标结果如下.肝功:白蛋白20.7 g/L,谷丙转氨酶358 U/L,谷草转氨酶3 066 U/L,总胆红素122.6 μmo1/L,直接胆红素107.2 μmo1/L(0～8.6 μmo1/L),凝血酶原时间49.6 s,凝血酶原时间活动度13%(80%～160%),纤维蛋白原含量1.0 g/L,血氨110.9 μmo1/L(9.0～33.0 μmo1/L),突发意识不清、深昏迷、血压下降、心率加快、死亡.

图1　患者肾上腺和肝脏增强CT

2　讨论

肾上腺皮质癌恶性程度高,侵袭性强,复发率高且预后差,容易向肝脏、肺、后腹膜及淋巴转移.该病发病年龄呈双峰分布,第一个峰值为幼儿时期,第二个峰值在40～50岁之间[8,9].女性发病率高于男性,约为1.5∶1[10].多为单侧肾脏受累,左侧多于右侧,约占55%[11].肾上腺皮质癌根据是否分泌过量肾上腺皮质激素,分为功能性与无功能性肾上腺皮质癌.50%～60%的患者为功能性肾上腺皮质癌[12],其中混合分泌皮质醇和雄激素的库欣综合征伴男性化最常见,约35%～40%,单纯库欣综合征约30%,单纯男性化(痤疮、多毛、乳房萎缩、月经异常和声音低沉等)20%,女性化(睾丸萎缩、乳房增大等)约10%.由于该病进展迅速,一些患者可能并没有明显的体质量增加和向心性肥胖等,而以肌肉萎缩、严重高血压、糖尿病为主要临床表现.肾上腺皮质癌其他临床特征包括腹部包块、消瘦、虚弱、发热、厌食、恶心和肌痛.因此,临床上发现有难以解释的腹痛、乏力、消瘦、低热、慢性病久治不愈者,均应注意鉴别和排除肾上腺皮质癌的可能性.除了患者的临床症状和体征外,内分泌激素测定、影像学检查是诊断肾上腺皮质癌的关键.

妊娠期肾上腺皮质癌更为罕见,发病率更低.截止2010年,全世界仅有20余例报道[7].最近一项对12例妊娠期肾上腺皮质癌和98例非妊娠育龄妇女肾上腺皮质癌的对比研究报道,绝大多数妊娠期肾上腺皮质癌患者临床症状不典型,主要表现为高血压、糖尿病、乏力、抑郁、痤疮、体质量增加不明显.与非妊娠育龄妇女肾上腺皮质癌相比,妊娠期肾上腺皮质癌的肿瘤体积更大.66%妊娠期肾上腺皮质癌患者在诊断时往往已有局部或全身转移,而66%的非妊娠育龄妇女肾上腺皮质癌患者肿瘤限于肾上腺内,未有转移.妊娠期肾上腺皮质癌患者比非妊娠育龄肾上腺皮质癌患者的生存率更低,妊娠期肾上腺皮质癌患者1年存活率为50%,3年存活率为28%,5年为13%,而非妊娠育龄肾上腺皮质癌患者5年生存率为35%.由此可见,妊娠可能是导致肾上腺皮质癌病情恶化的危险因素.不仅如此,妊娠期肾上腺皮质癌对后代危害大,66%妊娠期肾上腺皮质癌患者出现早产、流产、宫内发育迟缓、死胎[4].外科手术切除肿瘤是治疗妊娠期肾上腺皮质癌的首选方案,术前2～3周应用米托坦,术后米托坦继续治疗3个月.

文献报道糖皮质激素可以抑制性腺轴功能,抑制TSH和甲状腺素分泌,导致继发性甲状腺功能减低,本例患者血清TSH、FT3、FT4水平下降反映了这一点.甲状腺功能正常的病态综合征又名低T3综合征或低T3、T4综合征,是指许多患有非甲状腺疾病的患者出现的甲状腺功能指标异常,如恶性肿瘤晚期、严重创伤、恶液质状态等.常常表现为血清中总T3及游离T3浓度下降,血清TSH水平正常.疾病危重时也可以出现血清T4下降.本课题组目前正在统计皮质醇增多症对甲状腺轴的影响,初步研究显示20%的皮质醇增多症患者会有血清TSH、FT3、FT4水平下降,但是不同病因导致的上述指标下降水平不同.库欣综合征患者TSH的产生低于正常,但是T4的产生不受影响.肾上腺癌患者血清TSH、FT3、FT4水平受抑制程度较严重(待发表资料),其原因一方面是糖皮质激素对甲状腺轴的抑制作用,另一方面可能与这种患者本身存在甲状腺功能正常的病态综合征(低蛋白血症、高消耗状态)可能有关.

一般来说,皮质醇增多症往往伴随血钠升高,血钾下降,这与糖皮质激素的保钠排钾作用相关.文献报道肾上腺皮质癌患者较肾上腺皮质腺瘤患者血清钾下降更明显.本例患者血钠降低可能与其高消耗、长期进食差有关.但该患者血清钾正常的原因尚不明确.入院后我们对患者血钾反复复查,但结果均在正常范围.本例患者肾功能正常,未有螺内酯(安体舒通)使用史等导致高钾的原因.我们考虑其血钾低是否与束状带肿瘤体积较大,导致球状带受压,进而导致球状带分泌的醛固酮激素分泌减少有关,但遗憾的是该患者未能施行醛固酮立卧位实验.

文献报道皮质醇增多症往往导致性腺轴的抑制,在肾上腺皮质癌患者中表现尤为明显,表现为月经紊乱、闭经等.本例患者血清促黄体生成素和卵泡生成激素水平显著下降,也证实了这一结论.肾上腺皮质、雄激素合成的主要部位是网状带,胆固醇在CYP11A1作用下合成孕烯醇酮和孕酮,孕烯醇酮在CYP17作用下合成脱氢表雄酮,之后转化为雄烯二酮.孕酮在CYP17催化下合成雄烯二酮.在肾上腺皮质和周围组织(如脂肪组织),脱氢表雄酮和雄烯二酮合成睾酮和雌激素.肾上腺皮质癌往往伴有雄激素分泌增多,其机制不明,这与该患者血清雄烯二酮、血清脱氢表雄酮及硫酸酯、游离睾酮、孕酮水平升高一致.

该患者CA199和CA125均呈现2倍升高. CA199是消化道恶性肿瘤标志物,其升高可能与该患者肾上腺癌肝转移有关.CA125是上皮性卵巢癌的标志物,但在非恶性肿瘤如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等也有不同程度升高.该患者盆腔增强CT示:子宫、双侧附件区未见异常改变,盆腔积液.考虑患者未发生肾上腺癌卵巢转移.本例患者甲胎蛋白6.93 ng/mL (0.00～7.00 ng/mL),文献报道甲胎蛋白可以在大约80%的肝癌患者血清中升高,约20%的晚期肝癌患者直至病故前甲胎蛋白仍不超过10 ng/mL.因此该患者甲胎蛋白正常不能除外肝转移.由于妊娠期肾上腺癌患病率极低,关于妊娠期肾上腺癌的血清肿瘤系列水平未见描述.

患者Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列和血清甲状旁腺激素升高,血清骨钙素、25-羟基维生素D3水平降低,提示该患者骨转换率加快,骨形成减少,骨吸收增加.其原因可能与两方面有关,一是皮质醇增多症导致骨代谢障碍,二是该患者存在骨转移,Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列可以提示恶性肿瘤骨转移的程度.

本研究首次在国内报道了1例罕见的妊娠期肾上腺皮质癌,遗憾的是由于该患者状态衰竭,未能进行手术治疗和病理分析,但是该患者的临床症状、内分泌激素测定、影像学检查结果足以证明肾上腺皮质癌的诊断.相比于国外报道的妊娠期肾上腺皮质癌患者而言,本例患者病情恶化更为迅速,从有不典型症状到死亡仅5个月.本研究提示:妊娠妇女出现大量痤疮并且体质量增加不明显时,一定要注意鉴别和排除肾上腺皮质癌的可能性,以便及时诊断和积极治疗.

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(编辑陈姜)

Adrenal Cortical Carcinoma in Pregnancy:First Domestic Caseand Literature Review

R736.6

A

0258-4646(2016)03-0278-04

10.12007/j.issn.0258-4646.2016.03.021

辽宁省科学事业公益研究基金(2014001001);卫生部临床重点专科项目

梁越(1991-),女,硕士研究生.

滕晓春,E-mai1:tengxiaochun@126.com

2015-09-10

网络出版时间: