SIB-IMRT技术在局部晚期肢体软组织肉瘤外科边界的确定与疗效*

周　洋，周　宁，谢鹏鸣，许素玲，白靖平△

(新疆医科大学附属肿瘤医院：1.骨与软组织科；2.肿瘤内科；3.放疗中心，乌鲁木齐 830011)



论著·临床研究

SIB-IMRT技术在局部晚期肢体软组织肉瘤外科边界的确定与疗效*

周洋1，周宁2，谢鹏鸣1，许素玲3，白靖平1△

(新疆医科大学附属肿瘤医院：1.骨与软组织科；2.肿瘤内科；3.放疗中心，乌鲁木齐 830011)

目的评价术前同步推量调强放射治疗(SIB-IMRT)技术应用于四肢软组织肉瘤(STS)外科边界中的临床疗效。方法将SIB-IMRT技术应用于32例局部晚期肢体STS患者的外科边界中。处方剂量：计划靶区(PTV) DT 42.0～45.0 Gy(15 f，3周)全程同步推量外科边界靶区(GTVs) DT 45.0～52.5 Gy(15 f，3周)，5～7野；放疗结束后3～6周手术。测量SIB-IMRT前、后肢体周径及肿瘤大小；根据CTCAE4.0标准评价急性放射性皮肤损伤情况。结果SIB-IMRT前、后患肢肢体周径分别为(52.84±18.84)、(50.53±18.56)cm，周径平均缩小(2.31±1.98)cm，差异有统计学意义(P<0.05)；SIB-IMRT反应率为81.3%(26/32)，SIB-IMRT后部分缓解(PR)14例，病灶稳定(SD)18例；随访12～36个月，4例肺转移，5例死亡，4例复发，无复发中位生存时间为15个月；急性放射性皮肤损伤1级26例，2级4例，3级2例。结论SIB-IMRT技术应用于局部晚期的四肢STS外科边界近期疗效确切，可缩短放疗疗程，患者耐受性较好。

同步推量调强放疗;软组织肉瘤;外科边界;放射疗法;治疗结果

四肢软组织肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)的主要治疗方法是手术切除，但术后复发率较高。手术方式不同其复发率也不尽相同。广泛切除和根治性切除的复发率分别为15%～20%和小于5%。由于根治性切除会较大程度的损伤肢体功能，因此，临床上以广泛切除作为手术目标。许多四肢STS患者就诊时属局部晚期[1]，肿瘤毗邻神经、血管及骨骼等重要解剖结构，因无安全外科边界无法广泛切除。因此，通过各种辅助治疗技术使肿瘤体积减小、假包膜增厚、边界清楚，以达到局部降期是十分必要的[2]。STS术前放疗的疗效已得到肯定，但各中心均以常规放疗为主[3]，常规放疗存在疗程长和晚期并发症相对较高等缺点[4]，制约了临床应用。本研究采用同步推量调强放疗(simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy，SIB-IMRT)技术对局部晚期的四肢STS患者进行术前放疗，在肿瘤毗邻重要结构的部位同步提高放疗剂量，缩短疗程，减少放疗并发症，为保肢手术创造条件。目前在软组织肉瘤治疗领域中SIB-IMRT技术在国内外尚未得到广泛应用，本研究通过临床病例总结，评价SIB-IMRT技术应用于局部晚期四肢STS安全外科边界中的初步疗效。

1　资料与方法

1.1一般资料收集本院2012年1月至2014年1月收治的局部晚期四肢STS患者32例。其中男20例，女12例；年龄14～66岁，中位年龄34.5岁，≤18岁2例、>18～50岁18例、>50岁12例；病理类型：恶性神经鞘瘤2例，滑膜肉瘤8例，上皮样肉瘤2例，尤文氏肉瘤4例，多形性肉瘤(恶性纤维组织细胞瘤)4例，纤维肉瘤6例，脂肪肉瘤4例，原始神经外胚层肿瘤(PNET)2例；部位：小腿10例，大腿12例，上臂10例；美国癌症分期联合委员会(AJCC)分期：Ⅱb期14例，Ⅲ期：18例；32例患者术前SIB-IMRT后均行显微镜下切缘无肿瘤细胞残留(R0)切除，术后按标准方案辅助化疗6～8周期，随访。纳入标准：(1)病理诊断明确为四肢STS的初治患者；(2)AJCC STS分期为Ⅱb～Ⅲ期；(3)影像学评估无安全外科边界；(4)未见放疗禁忌证；(5)自愿接受术前放疗。排除标准：(1)合并严重慢性疾病患者；(2)合并其他恶性肿瘤患者；(3)依从性较差患者；(4)既往患肢有放疗史患者；(5)放疗区域皮肤有破溃、窦道、感染及严重皮肤病的患者。

1.2方法

1.2.1SIB-IMRT靶区的勾画每例患者的靶区均由5部分组成：外科边界靶区(GTVs)，肿瘤靶区(GTV)，临床靶区(CTV)，计划靶区(PTV)，危及器官靶区(皮肤、皮下组织,骨、肺、脊髓、睾丸等)。计算机模拟设计放射治疗野，肢体STS射野5～7个适形度较好。(1)GTVs：肿瘤与血管、神经及骨骼毗邻处，从假包膜向瘤内1 cm，此靶区为同步推量所制作的外科边界；(2)GTV：逐层勾画影像学可见肿瘤；(3)CTV：包括活检通道、卫星灶等亚临床病灶，以GTV为参照，X轴和Z轴各向外扩5 mm，Y轴近远端各外扩3 cm；(4)PTV：CTV外扩3～5 mm；(5)危及器官的勾画，如肺、股骨头、脊髓、睾丸等。上臂STS靶区勾画，见图1。

1.2.2SIB-IMRT计划的制订与验证本组患者采用大分割、短疗程对GTVs同步推量的治疗计划。PTV DT 42.0～45.0 Gy(15 f，3周)全程同步推量GTVs DT 45.0～52.5 Gy(15 f，3周)，5～7野；3周完成。(1)PTV为95%等剂量曲线覆盖。(2)GTVs内没有剂量冷点，术区皮肤、皮下组织等危及器官没有剂量热点。(3)热点剂量不超过处方剂量的105%。(4)计划设计的优先度是：GTVs，PTV，CTV，皮肤、皮下组织。例如，大腿后方STS剂量分布见图2。(5)摆位验证：放疗前在放疗机上拍正侧位验证片(EPID)，与放疗计划DRR图像比较。在骨性标志及解剖位置的上下，左右，前后比较，误差在5 mm以内可以正式治疗。

①：GTVs；②：GTV；③：CTV；④：PTV；⑤：皮肤、皮下组织；⑥：骨、肺、脊髓等。

图1上臂靶区勾画

A:剂量热点分布情况；B:不同等剂量曲线覆盖的靶区范围。

图2等剂量曲线的分布

1.2.3手术情况SIB-IMRT结束后3～6周手术。肿瘤毗邻重要血管、神经及骨骼处(即通过SIB-IMRT技术应用的外科边界)连同血管鞘膜、神经外膜以及骨膜行边缘切除，用电刀在骨表面烧灼，无菌注射用水浸泡术区，以减少肿瘤细胞残留，肿瘤其余部位均以广泛切除为标准。术中肿瘤均完整切除，包膜完整，肉眼观无肿瘤组织残留，无主干血管神经损伤，见图3。

A：连同血管、神经外膜边缘切除；B：连同骨膜边缘切除；C：肉眼未见瘤床肿瘤残留；D：SIB-IMRT应用后的外科边界。

图3手术过程

1.2.4评价指标SIB-IMRT后评价下列指标：(1)肢体周径变化情况：测量、比较SIB-IMRT前后患肢周径；(2)实体瘤疗效评价：依据RECIST指南，通过MRI评价肿瘤大小变化。(3)无复发生存时间：术后第1天开始至2015年2月随访结束，记录无复发生存时间(月)。(4)急性放射性皮肤损伤：依据CTCAE4.0为标准，对急性皮肤放射损伤分级。

1.2.5随访术后1个月复查，之后每3个月复查1次，起点事件定义为手术后第1天，终点事件定义为无复发。随访时间为2012年2月至2015年2月，共36个月。

2　结　果

2.1SIB-IMRT后肢体周径的变化大部分接受术前SIB-IMRT的四肢STS患者，肢体周径均有不同程度的缩小。SIB-IMRT后肢体周径缩小26例，无变化6例。SIB-IMRT前周径为(52.84±18.84)cm，SIB-IMRT后周径为(50.53±18.56)cm，周径平均缩小(2.31±1.98)cm。SIB-IMRT前，后肢体周径比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2SIB-IMRT后肿瘤大小的变化依据实体瘤疗效评价标准用增强扫描MRI测量评判，其中完全缓解(CR)0例；病灶缩小26例(81.25%)；部分缓解(PR)14例(43.75%)；病灶稳定(SD)18例(56.25%)；病灶进展(PD)0例。

2.3术后随访结果截止随访时间，4例复发，复发率12.05%(4/32)；4例肺转移，其中2例合并局部复发；5例死亡；术后无复发生存时间(RFS)5～32个月，中位RFS 15个月，见图4。

图4　术前SIB-IMRT+手术无复发生存曲线

2.4SIB-IMRT后急性放射性皮肤损伤依据美国CTCAE4.0急性皮肤放射损伤分级标准，本组患者:1级26例，占81.25%(26/32)；2级4例，占12.50%(4/32)；3级2例，占6.25%(2/32)。1例患者肿瘤切除后皮肤缺损范围较大，中厚皮瓣植皮，术后皮瓣成活，其余31例患者延长拆线时间至4～5周，伤口均一期愈合。

3　讨　论

目前STS的治疗已进入了综合治疗时代，临床实践证明仅采用任何单一的治疗方法常难以取得最佳的疗效。STS以手术治疗为主，放疗是手术治疗的重要补充，化疗除滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤及横纹肌肉瘤等疗效确切外，总体疗效尚有争议。因此，手术治疗和放疗在STS治疗中仍处于举足轻重的地位。广泛切除和根治性切除是STS理想的术式[5]。根治性切除会大大损害患肢功能，目前最常用的手术方式是广泛切除。广泛切除是在肿瘤的三维方向，肿瘤边缘以外大于或等于1 cm的正常组织处作为安全外科边界。STS常毗邻神经、血管等重要解剖结构，此区域无法达到广泛切除的要求。故本研究运用SIB-IMRT技术对局部晚期的四肢STS患者进行术前放疗，制作安全外科边界，以达到广泛切除要求；同时降低高剂量受照体积，减少放射性损伤，目前国内外尚无相关研究报道。

3.1SIB-IMRT靶区和剂量本研究关注点在肿瘤与血管神经毗邻处，即假包膜、反应带及卫星灶，故专门设计GTVs。CT定位前设计手术切口，皮肤上用铅丝标记，因为要切除活检通道，切口多为梭形，梭形切口以外的皮肤和皮下组织作为保护器官，以减少放射性皮肤损伤，降低伤口并发症发生率。经临床实践，该靶区勾画方案是可行的。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南要求：STS术前放疗剂量是50.0 Gy，每次1.8～2.0 Gy，5～6周完成。Iwata等[6]术前放疗总剂量为51.0 Gy，每次1.7 Gy，2次/日，3周完成组，无复发生存率优于50.0 Gy，每次2.0 Gy，5周完成组。Bedi等[7]报道112例局部晚期STS患者接受放疗，中位剂量50.0 Gy，每次2.0 Gy，5次/周，5周完成，3年的无复发生存率为68%。以往STS外照射放疗的研究中，总剂量为50.0 Gy，每次2.0 Gy，每周5次，5周完成，这种方案待手术时间较长。本研究采用大剂量分割对外科边界GTVs同步推量的方案，使高剂量体积缩小，降低放疗后不良反应，同时缩短疗程，降低待术时间。

3.2手术时机手术时机是手术操作和伤口并发症的影响因素之一。NCCN指南要求：放疗后应间隔3～6周再手术，是为了避开急性放射性皮肤损伤和组织纤维化。Chen等[8]研究中报道在Ⅱb/Ⅲ期STS新辅助放疗后3～4周手术，伤口可一期愈合。Schiller等[9]报道的考虑到放疗所致的急性毒性反应，25例STS患者接受术前总剂量为50.0 Gy，每次2.0 Gy，放疗结束后4～6周手术切除。本组患者术前SIB-IMRT结束后3～6周手术，无1例出现4～5级严重的急性放射性皮肤损伤，1～3级患者放疗结束后3～6周均可恢复。皮肤创伤后1个月瘢痕完全形成，因此本组患者延长拆线时间至4～5周，伤口均一期愈合，这与Baldini[4]等研究报道(术前放疗50.0 Gy后4～6周手术，术后伤口并发症发生率为35%)相比，大幅降低了伤口并发症的发生。

3.3疗效评价本组患者SIB-IMRT后，患肢周径较放疗前缩小(P<0.05)，肿瘤对SIB-IMRT的反应率为81.25%，部分缓解率为43.75%，提示术前SIB-IMRT可使STS体积缩小，以达到局部降期目的；病灶稳定占56.25%，该部分患者MRI显示肿瘤坏死范围明显增大，因此术前SIB-IMRT可使STS患者获得良好的局部控制；术后经病理验证，均为R0切除，外科边界均达到1 cm以上，因此术前SIB-IMRT可使不可切除转为可切除。McBride等[10]研究表明术前放疗+手术切除可以降低STS的局部复发率。Al-Absi等[11]在局部可切除的STS术前与术后放疗的系统评价中报道，接受术前放疗的患者，术后复发的风险较低。本组复发率为12.50%，低于Moore等[12]报道接受术前45.0～56.0 Gy放疗的术后局部复发率为38%；本组患者中位RFS为15个月，由此可见SIB-IMRT近期疗效显著。本组4例肺转移，4例复发，其中2例肺转移合并局部复发；5例死亡，其中4例死于肺转移，1例死于盆腔、腹膜后淋巴结多发转移。复发原因考虑可能与以下因素有关：(1)手术切除范围以外的跳跃病灶；(2)外科边界内仍有肿瘤细胞残留；(3)术后镜下切缘评价的局限性。

综上所述，毗邻血管、神经、骨骼的肢体软组织肉瘤，通过SIB-IMRT技术制作安全外科边界，可有效降低肿瘤复发，可获得较满意的局部控制，可缩短术前放疗时间，并且患者耐受性较好。远期疗效如何，还需增加病例数，延长随访时间，随机对照设计进一步论证。

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SIB-IMRT technology for making locally advanced limb soft tissue sarcoma surgical margin and its curative effect*

ZhouYang1,ZhouNing2,XiePengming1,XuSuling3,BaiJingping1△

(1.DepartmentofBoneandSoftTissue;2.DepartmentofOncology;3.RadiotherapyCenter,AffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830011,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effect of simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy(SIB-IMRT) for making limb soft tissue sarcoma(STS) surgical margin.MethodsTotally 32 patients with locally advanced limb soft tissue sarcoma were performed surgical margin making the by SIB-IMRT.The prescription dose:PTV DT 42.0-45.0 Gy(15 f,3 weeks),SIB-GTVs DT 45.0-52.5 Gy(15 f,3 weeks),5-7 fields;the operation was performed at 3-6 weeks after SIB-IMRT.To measure the limb circumference and tumor size;to evaluate the acute radioactive skin damage by CTCAE 4.0.ResultsThe limb circumferences were (52.84±18.84)cm and (50.53±18.56)cm before and after SIB-IMRT,the circumference was averagely shrunk by (2.31±1.98)cm,the difference was statistically significant(P<0.05)；the SIB-IMRT response rate was 81.3%(26/32),the partial remission (PR) was in 14 cases and stable disease(SD) was in 18 cases after SIB-IMRT;follow-up lasted for 12-36 months,4 cases had pulmonary metastasis,5 cases died and 4 cases had recurrence,the relapse-free median survival time was 15 months;acute radioactive skin damage was grade 1 in 26 cases,grade 2 in 4 cases and grade 3 in 2 cases.ConclusionThe short time effect of the SIB-IMRT technology for making locally advanced limb STS surgical margin is definite,can shorten the radiotherapeutic course with good patient′ s tolerance.

simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy;soft tissue sarcoma;surgical margin;radiotherapy;treatment outcome

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.016

新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2012211B15)。作者简介：周洋(1981-)，博士，主治医生，主要从事骨与软组织肿瘤的研究。△

，Tel:13999288098；E-mail:torreszy@aliyun.com。

R738.6

A

1671-8348(2016)13-1776-03

2015-11-30

2016-01-05)