MK-3102关键中间体的合成工艺改进

苏佳鹏，史文强，范为正，冯柏年

(江南大学药学院，江苏　无锡　214122)



MK-3102关键中间体的合成工艺改进

苏佳鹏，史文强，范为正，冯柏年

(江南大学药学院，江苏无锡214122)

MK-3102是一种由默沙东公司开发的最新的DPP-4抑制剂，用于治疗患者的Ⅱ型糖尿病，是糖尿病治疗市场上的又一重磅炸弹药。本文的目的是提供一种制备MK-3102关键中间体B的方法，即使用廉价易得的N-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷酮为原料，通过与DMF-DMA亲核反应，之后与水合肼进行环合，再经甲磺酰氯取代后异构化，脱除Boc保护并与甲磺酸成盐后得到关键中间体B，五步产率64.2%。该方法能够有效解决MK-3102关键中间体B制备及成本问题，反应条件相对温和，适合工业化大规模生产。

MK-3102；中间体；DPP-4抑制剂

糖尿病是一种全球性的疾病，而我国的糖尿病患病率已超过全球平均水平，达到了 11.6%，我国糖尿病患病人数最多，达到了约为9629万人[1]。糖尿病这一问题已受到各国越来越多的重视。

糖尿病会引起人体器官，尤其是眼睛、肾脏、神经、心脏和血管等器官功能性障碍。糖尿病主要分成4种类型：胰岛素依赖型(I型)糖尿病，非胰岛素依赖型(II型)糖尿病，妊娠糖尿病和其他类型糖尿病[2]。近年来研究表明二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)作为新的治疗II型糖尿病的新靶点能有效促进胰岛素分泌,降低血糖。并且当人体内血糖水平增加时，该类药物才会促进胰岛素的分泌，而当人体内血糖水平正常，则无变化。这意味着，低血糖的风险大大降低[3]。

2015年9月28日，默沙东公司研发的DPP-4抑制剂Omarigliptin(MK-3102)中文名奥格列汀在日本获批。这是截止目前最新的DPP-4抑制剂用来治疗II型糖尿病。MK-3102临床数据显示每周一次口服的糖尿病药物MK-3102，疗效媲美当前热销的每日一次的口服糖尿病药物西他列汀[4]。MK-3102是一类超长效的DPP-4抑制剂，为糖尿病患者的用药提供了极大的便利。MK-3102结构式如图1所示。

图1　MK-3102结构式Fig.1　MK-3102

基于奥格列汀良好的疗效和应用前景，对其进行关键中间体的合成方法学研究及合成优化，具有理论意义和应用价值。

通过最新上市的对降糖药奥格列汀进行逆合成分析，发现可以通过手性中间体A和关键中间体B还原胺化获得。

本文研究重点为关键中间体B的合成。通过调研文献，Biftu等[5]在2013年报道了片段B的合成，以N-Boc吡咯烷酮为起始原料与DMF-DMA缩合得到化合物1，与水合肼环合后脱除Boc保护，以62.2%收率得到化合物3。化合物3经Boc酸酐保护后经甲磺酰氯亲电取代，得到了化合物5。化合物5脱除Boc保护后得到中间体B，总收率59.8%得到了杂环中间体B。

该合成路线中N-Boc吡咯烷酮与DMF-DMA缩合合成化合物1一步，其反应原料DMF-DMA既是反应原料又是反应溶剂，极大的增加了成本。化合物1经过水合肼环合后得到化合物2，经盐酸消去和Boc保护得到化合物3，化合物3再Boc保护得到化合物4，步骤冗长，操作繁琐。化合物4在钠氢的作用下与甲磺酰氯取代一步用到了四十倍量的乙腈做溶剂不仅极大的增加了成本，同时也加大了后处理操作难度。

在工艺改进中，N-Boc吡咯烷酮与DMF-DMA缩合一步用四氢呋喃作溶剂节省了DMF-DMA的用量，降低了成本。化合物2到化合物4采用对甲苯磺酸消去，由于对甲苯磺酸酸性较弱不会造成Boc的水解，省去了化合物3到化合物4的操作。此外，化合物4合成化合物5一步，以叔丁醇钾代替钠氢，甲基四氢呋喃代替乙腈作溶剂，极大地降低了操作难度和合成成本。以五步总收率为64.4%得到了中间体B。

1　实　验

1.1仪器和试剂

1H-NMR用BRUKER AV III-400型核磁共振仪测定(TMS为内标，CDCl3为溶剂)所用试剂除特殊说明外，均为市售化学试剂。

1.2合成

1.2.1叔丁基-1-(甲基磺酰基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]-吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯

在氮气气氛下加入N-Boc-吡咯烷酮(53.4 g，0.288 mol，1 eq)溶于THF(133 g)中搅拌15 min，之后加入DMF-DMA (103 g，0.864 mol，3 eq)和THF (472 g)，加热至65～70 ℃搅拌20 h，TLC点板检测反应完毕，反应液自然冷却至室温，减压旋蒸除去大部分THF，往残留液中加入环己烷(200 g)，继续旋蒸，旋蒸掉大部分环己烷后，有大量固体析出，抽滤，滤饼用环己烷(200 g)洗一次，用水(200 g)洗一次，干燥滤饼，得到化合物8，化合物8未做纯化直接用于下一步。

1.2.2叔丁基-2-(甲基磺酰基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯

将上一步得到的固体1(58.2 g，0.242 mol)溶于甲苯(251 g)中，升温至35～45 ℃，然后慢慢滴加水合肼(14.6 g，0.242 mol)，滴加过程控制迪加速度，维持反应液温度在35～45 ℃之间，滴加时间1 h，滴加完毕后继续在此温度下反应10 h。TLC点板检测反应完毕，将反应液在冰浴下降温至0～10 ℃搅拌6 h，有大量固体析出，抽滤，滤饼用正庚烷(200 g)洗一次，干燥固体。

将得到的固体(47 g，0.207 mol)溶于二氯甲烷(670 g)中，降温至0 ℃，慢慢滴加一水合对甲苯磺酸的甲醇溶液(3.7 g一水合对甲苯磺酸溶于38 g甲醇)，滴加过程控制滴加速度，维持反应液温度为0 ℃左右，滴加时间30 min，滴加完毕后继续在此温度下反应4 h，然后加入5%的碳酸氢钠水溶液(91 g)，将反应液升温至室温并搅拌30 min，反应液分层，水相用二氯甲烷(300 g)再萃取一次，合并有机相，有机相用5%的氯化钠水溶液洗两次，活性炭脱色，抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，旋蒸有机相至100 mL左右，加入正庚烷(238 g)，继续旋蒸至200 mL左右，然后降温至15 ℃左右，抽滤，滤饼用正庚烷洗一次，干燥固体。

将上一步得到的固体(30 g，0.143 mol)溶于384 g甲基四氢呋喃中，用氮气置换三次，然后加入三乙胺(25 g，0.247 mol)，降温至0 ℃左右，然后慢慢滴加甲磺酰氯(21.4 g，0.187 mol)，滴加过程控制反应液温度维持在0 ℃左右，滴加时间1 h，滴加完毕升至室温继续搅拌1 h，然后慢慢滴加水150 g，滴加过程控制温度维持在10 ℃，之后加入1 N HCl调节pH为7，反应液分层，水相再用甲基四氢呋喃(106 g)萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(300 g)洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸浓缩至100 mL。

氮气气氛下，将残留物溶于甲基四氢呋喃(381 g)，然后加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(805 mg溶于6.6 g四氢呋喃中)在室温下搅拌1 h，之后继续加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(329 mg溶于3 g四氢呋喃中)搅拌1 h，之后加入饱和氯化钠水溶液(154 g)，溶液分层，有机相用饱和氯化钠水溶液(155 g)洗一次，合并两次水相用甲基四氢呋喃(100 g)洗一次，合并两次有机相活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸浓缩至100 mL，然后升温至50 ℃将固体溶解，加入正庚烷(34 g)，之后降温至室温搅拌4 h，加入正庚烷(156 g)在0～5 ℃搅拌4 h，抽滤，固体用正庚烷洗一次，固体干燥得到46.1 g，总产率为66.1%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d,J=9.6 Hz, 1H), 4.49 (t,J=11.2 Hz, 4H), 3.40 (s, 3H), 1.55 (d,J=2 Hz, 9H)。

1.2.32-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑苯磺酸盐

在三口烧瓶中，加入上一步固体(32.1 g，0.111 mol)和乙酸异丙酯(289 g)在室温下搅拌20 min，之后加入苯磺酸(35.35 g，0.223 mol)，在30 ℃下搅拌3 h，之后降温至室温搅拌过夜，抽滤，固体用乙酸异丙酯(100 g)洗一次，干燥得到目标产物38.5 g，产率100%。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.80 (s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.63～7.57(m, 2H), 7.35～ 7.28 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.58 (s, 3H)。

2　结　论

默沙东公司研发的降糖药奥格列汀于2015年9月28日在日本获批上市。该药为超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，每周口服一次的疗效媲美每日口服一次的西他列汀，同时可有效改善用药依从性。鉴于奥格列汀良好的疗效和应用前景，对其进行关键中间体的合成方法学研究及合成优化，具有理论意义和应用价值。

关键中间体B的合成文献报道步骤冗长、原料浪费严重、操作繁琐、操作单元较多、成本较高，作为已经上市的重磅级药物，文献报道的合成路线极为不妥。基于其良好的应用前景，本文对其进行了条件优化，如N-Boc吡咯烷酮与DMF-DMA缩合一步用四氢呋喃作溶剂代替文献报道的DMF-DMA作溶剂，节省了DMF-DMA的用量，降低了成本；盐酸消去后Boc保护得到化合物11一步，本文采用了弱酸对甲苯磺酸消去，其消去的同时不会造成Boc的水解，减少了操作步骤；甲磺酰氯亲核反应一步，我们以叔丁醇钾代替钠氢作碱不仅降低了成本同时也增加了操作安全性，化合物脱掉Boc保护得到关键中间体B，研究发现中间体B长时间放置极易变质，故将其制备为苯磺酸盐，最终以64.2%的总收率得到了中间体B，较文献报道要高。我们相信这条合成路线能为以后药化工作者研究奥格列汀提供很大的便利，也为原料药公司或化工中间体公司提供了较优的合成路线，极大的降低了其合成成本同时也增加了合成效率，具有极大的应用价值。

[1]American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus [J].Diabetes Care,2013,36(Suppl 1): S67-S74.

[2]薛培凤.中西医药治疗糖尿病研究进展[J].内蒙古医学院学报,2006,27(3):227-230.

[3]Hadjibabaie M, Gholami K, Rahimi R, et al. Comparative efficacy and safety of atorvastatin, simvastatin and lovastatin in the management of dyslipidemic Type 2 diabetic patients[J]. Therapy,2006(6):759-764.

[4]Xu feng. Omarigliptin (MK-3102): A Novel Long-Acting DPP4 Inhibitor for Once-Weekly Treatment of Type 2 Diabetes[J]. J. Med. Chem., 2014, 57:3205-3212.

[5]Tesfaye Biftu, Xiaoxia Qian, Ping Chen, et al. Novel tetrahydropyran analogs as dipeptidyl peptidase IV inhibitors: Profile of clinical candidate (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-[2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo [3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl] tetrahydro-2H-pyran-3-amine[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2013,23:5361-5366.

Improved Synthesis of Key Intermediate of MK-3102

SUJia-peng,SHIWen-qiang,FANWei-zheng,FENGBai-nian

(School of Pharmaceutical Science, Jiangnan University, Jiangsu Wuxi 214122, China)

MK-3102 prepared by Merck is one kind of the latest developments of DPP-4 inhibitors which is used for the treatment of patients with typeⅡdiabetes. It is a blockbuster drug for the market of the treatment of diabetes. The method was improved with N-Boc-pyrrolidone as raw material, condensated with DMF-DMA, cyclization with hydrazine hydrate, substituted by methanesulfonyl chloride and isomerisation, after removal of the Boc protection to give intermediate B, five steps yield was 64.2%. This method is in the mild environment, which is fit for industrialized mass production.

MK-3102; intermediate; DPP-4 inhibitors

TQ463+.4

A

1001-9677(2016)015-0101-03