一锅法合成医药中间体异吲哚并1,2,3-三唑的研究*

彭　玲，胡　辉，张红萍

(邵阳学院生物与化学工程系, 湖南　邵阳　422000)



一锅法合成医药中间体异吲哚并1,2,3-三唑的研究*

彭玲，胡辉，张红萍

(邵阳学院生物与化学工程系, 湖南邵阳422000)

以Pd(PPh3)2Cl2/selectfluor为催化剂，在Et3N/THF/MeCN 混合溶剂中，利用叠氮与炔烃的连串反应合成异吲哚并1,2,3-三唑医药中间体。研究了催化剂种类及其用量、反应温度、反应底物种类等因素对反应的影响，通过对产物进行GC-MS和NMR分析，得到了合成异吲哚并1,2,3-三唑的最佳反应条件为：邻碘苄基叠氮0.3 mmol，苯乙炔1.2 equiv，溶剂Et3N/THF/MeCN(1:1:1)3 mL，在 Pd(PPh3)2Cl2(5mmol%)/selectfluor(2 equiv)的催化下，80 ℃条件下反应回流，产率达到58%～85%。

连串反应；selectfluor 试剂；异吲哚并1,2,3-三唑

叠氮与炔烃环加成反应是合成1,2,3-三唑杂环化合物的重要方法。以邻炔基叠氮为底物通过这种方法可以得到药物合成中的一种重要的结构砌块——异吲哚并三唑类衍生物。近年来，异吲哚并三唑有机合成中间体被广泛用作药物如抗过敏药物和有效的糖苷酶抑制剂的

前体。目前，合成这类化合物的方法主要采用Cu催化的方法[1-3]。由于铜是重金属，对人体健康危害极大，因此，在药物合成中采用铜催化将导致铜的残留，增加药品对人体的危害。Selecfluor是一类含F-N键的亲电氟化试剂，它既具有氧化性，又具有亲电性[4]。由于它的氧化性质稳定、温和，对环境无污染，已被广泛用于氧化反应研究中[5-10]。张等[11]用selectfluor 氧化有机金化合物形成氟化的高价态有机金中间体，成功地催化了苯甲酸酯和芳基硼酸的交叉偶联反应。为此，我们在邻碘苄基叠氮与炔烃的交叉偶联-环加成连串反应中，采用无金属催化剂selectfluor替代CuI，建立Pd(PPh3)2Cl2/Selectfluor的催化氧化体系，通过一锅法合成异吲哚并三唑类衍生物。Selectfluo催化合成异吲哚并1,2,3-三唑的反应方程式如图1所示。

图1　Pd(PPh3)2Cl2/Selectfluor催化合成异吲哚并三唑类化合物Fig.1　(PPh3)2Cl2/Selectfluor-catalyzed synthesis of Isoindoline fused with triazoles

1　实　验

1.1仪器和试剂

邻碘苄溴、末端乙炔及其选择性氟试剂及溶剂均为国产分析纯试剂。柱层析使用200～300 目硅胶。熔点采用RY-1 型显微熔点仪测定；质谱用Shimadzu GC-MS-QP2010高效气质联用仪测定；核磁共振谱由300 MHz Bruker FT-NMR 核磁共振仪测定, CDCl3为溶剂，TMS 为内标。所有液体原料用前重新蒸馏。

1.2原料邻碘苄基叠氮化合物的制备合成

在50 mL三口烧瓶中加入1802 mg(6 mmol)邻碘苄溴，780 mg(12 mmol)叠氮化钠，6 mL苯和6 mL DMF。反应液在搅拌下加热到70 ℃，在70～75 ℃保温反应2.5～4.5 h。反应进程用薄板层析(TLC)跟踪。反应结束后冷却到室温，将反应液倒入200 mL去离子水中，用分液漏斗分液，水相用(20 mL×3)苯萃取，合并油层，用无水硫酸镁干燥0.5 h，过滤，滤液在减压下除去苯，残余物真空干燥。

1.3医药中间体异吲哚并1,2,3-三唑的合成

在25 mL封管中依次加入邻碘苄基叠氮(78.8 mg，0.3 mmol),苯乙炔(36.7 mg，1.2 equiv)，Selectfluor(212.4 mg，2 equiv)，PdP(Ph3)2Cl2(10.5 mg，0.015 mmol)，Et3N/THF/MeCN(1:1:1) 3 mL。在氮气的保护下搅拌反应直到反应底物消耗完(反应用TLC法跟踪)。产物用等体积的乙酸乙酯萃取，取上层有机相，萃取两次，合并于一锥形瓶中，用无水Na2SO4干燥，然后置于旋转蒸发仪上浓缩得到粗产品，粗产品通过柱层析法分离得到目标产物(柱层析流动相正己烷和乙酸乙酯)。3-Phenyl-8H-[1,2,3]triazolo[5,1-a]isoindole (3a)为浅棕色固体，熔点153.5～154.9 ℃(152～154 ℃)[12]。

3a:δ 7.94 (d,J=7.5 Hz, 2H), 7.90 (d,J=7.5 Hz, 1H),7.53 (t,J=7.5 Hz, 3H), 7.47 (t,J=7.5 Hz, 1H), 7.44～7.40 (m, 2H), 5.37 (s, 2H) ; 3b: δ 7.87～7.86 (m, 2H), 7.84 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.50～7.47 (m, 3H), 7.46～7.42 (m, 1H), 5.37 (s, 2H); 3c: δ 8.51 (d,J=6.0 Hz, 2H), 8.00 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.57～7.54 (m, 2H), 5.55 (s, 2H); 3d: δ 7.97 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J=9.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.71～7.67 (m, 1H), 7.54～7.44 (m, 1H), 7.36 (d,J=9.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)[12-13]。

2　结果与讨论

2.1催化剂种类对反应的影响

在优化实验条件的研究中，有三种selectfluor试剂可供选择即F1，F2和F3。

模板反应以邻碘苄基叠氮:苯乙炔的物质的量比为1:1.2，Selectfluor 2 equiv，PdP(Ph3)2Cl25%(mmol)，Et3N/THF/MeCN 为混合溶剂，在80 ℃回流条件下研究氟试剂种类对反应的影响，结果如表1所示。

表1　催化剂种类对合成异吲哚并三唑类化合物的影响Table 1　Effect of catalyst on synthesis of Isoindoline fused with triazoles

由表1可知，在反应体系中不加氟试剂，串联反应基本不发生。在相同的反应时间内，F2催化效率最高，异吲哚并三唑化合物的产率达到81%。在后续的实验中，选择PdP(Ph3)2Cl2/F2催化邻碘叠氮与炔烃的连串反应。

2.2催化剂用量对反应的影响

在其它条件相同的情况下，考察氟试剂F2的用量对反应的影响，结果如表2所示。

表2　催化剂F2用量对合成异吲哚并三唑类化合物的影响Table 2　Effect of catalyst amount on synthesis of Isoindoline fused with triazoles

由表2可知，随着催化剂的用量的增加，产物的产率并不总是上升，F2催化剂用量最适为2 equiv，此时合成的异吲哚并1,2,3-三唑产率达81%。

2.3温度对反应的影响

在前述最佳反应条件下，改变反应温度，研究反应温度对反应的影响，结果如表3所示。

表3　温度对合成异吲哚并三唑类化合物的影响Table 3　Effect of temperature on synthesis of Isoindoline fused with triazoles

实验发现，随着温度的增加，产物的产率也逐步增加。当反应在80 ℃回流下进行时，产物的产率为81%。当反应在100 ℃回流条件下进行时，反应速率虽然提高，产物的产率却下降至76%。根据化学平衡的原理，选择反应温度80 ℃作为最佳反应温度。

2.4反应底物的种类对反应的影响

在最优化条件下，邻碘苄基叠氮0.3 mmol，苯乙炔1.2 equiv，PdP(Ph3)2Cl20.015 mmol，F2 2 equiv，溶剂Et3N/THF/MeCN (1:1:1)3 mL， 80 ℃反应回流，考察炔烃连接的取代基的电子效应对反应的影响。结果如表4所示。

在优化的反应条件下，研究了连有不同电负性取代基炔烃与邻碘叠氮环化反应的情况。实验结果表明，取代基为给电子基团时表现出较高的反应活性，而取代基为拉电子基团时表现出较低的反应活性，具有吸电子的硝基的底物的产率仅为58%，具有钝化效应的对氯苯基炔烃为底物的反应产率也只有68%。

表4　反应底物的种类对合成异吲哚并三唑类化合物的影响Table 4　Effect of subetrate on synthesis of Isoindoline fused with triazoles

3　结　论

以Pd(PPh3)2Cl2/Selectfluor为催化剂，在Et3N/THF/MeCN混合溶剂中，邻碘苄基叠氮与炔烃通过交叉偶联和环加成的连串反应可以高效合成异吲哚并1,2,3-三唑医药中间体。该方法操作简便，克服了在药物合成中，因Cu的存在而给产物分离带来的不利影响。

[1]C Chowdhury, S B Mandal, B Achari. Tetrahedron Lett., 2005, 46: 8531.

[2]A Arnanz, M Pintado-Sierra, A Corma, et al. Bifunctional Metal Organic Framework Catalysts for Multistep Reactions: MOF-Cu(BTC)-[Pd] Catalyst for One-Pot Heteroannulation of Acetylenic Compounds[J]. Adv. Synth. Catal., 2012, 354(7):1347-1355.

[3]C Rossy, J Majimel, M T Delapierre, E Fouquet, F.-X. Felpin. J. Organometallic Chem., 2014, 755:78.

[4]Umemoto T, Nagayoshi M, Adachi K, et al. J. Org. Chem., 1998, 63:3379.

[5]Schuler M,Silva F, Bobbio C,et al. Angew. Chem., Int. Ed., 2008, 47:7927.

[6]de Haro T,Nevado C. Adv. Synth. Catal., 2010, 352:2767.

[7]Wang W,Jasinski J,Hammond G B,et al. Angew. Chem., Int. Ed., 2010, 49:7247.

[8]Cui L,Zhang G,Zhang L. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19:3884.

[9]Hashmi A S K,Ramamurthi T D,Rominger F J. Organomet. Chem., 2009, 694:592.

[10]Peng Y,Cui L,Zhang G,et al. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131:5062.

[11]Zhang G,Cui L,Wang Y,et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132:1474.

[12]V Fiandanese, G Marchese, A Punzi, et al. Tetrahedron Lett., 2010, 66: 8846-8853.

[13]A Banday,V J Hrubya. Synlett., 2014, 25:2463.

Synthesis of Pharmaceutical Mediate Isoindoline Fused with Triazoles in One-pot*

PENGLing,HUHui,ZHANGHong-ping

(Department of Biology and Chemistry Engineering, Shaoyang University, Hunan Shaoyang 422000, China)

Isoindoline fused with triazoles were synthesized in Et3N/THF/MeCN solvent with Pd(PPh3)2Cl2/selectfluor catalyst via cascade reaction of azides and alkynes. The effects of sorts and amounts of catalysts and reaction temperature on the yields were investigated, the influence of structure of substrate on tne reaction tolerance was researched as well. The structures of products were characterized by melting points and NMR. The results showed that the yield of isoindoline fused with triazoles was 58%～85% under the optimum condition that 2-ido-benzyl azides 0.3 mmol, alkynes 1.2 equiv, solvent Et3N/THF/MeCN (1:1:1) 3 mL, Pd(PPh3)2Cl2(5mmol%)/selectfluor (2 equiv), under refluxed at 80 ℃.

cascade reaction; selectfluor reagent; isoindoline fused with triazoles

湖南省大学生创新性学习实验研究项目(No.20131054744)。

张红萍(1973-)，女，教授，主要从事有机合成研究。

O62116

A

1001-9677(2016)015-0080-03