丹参酮对肾血管性高血压患者钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ信号通路及心律失常的影响

卜琳琳卜　彬　黄　田（.湖北省十堰市太和医院 湖北医药学院附属医院，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市张弯区人民医院，湖北 十堰 442000）



丹参酮对肾血管性高血压患者钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ信号通路及心律失常的影响

卜琳琳1卜彬2△黄田1
（1.湖北省十堰市太和医院 湖北医药学院附属医院，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市张弯区人民医院，湖北 十堰 442000）

目的 观察丹参酮ⅡA磺酸钠注射液对肾血管性高血压患者钙调蛋白（CaMK）及钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）mRNA信号通路表达及心律失常的影响。方法 按入院先后顺序将310例肾血管性高血压病例按随机数字表法分为对照组、丹参酮组各155例。对照组根据诊断做相应治疗措施如应用降压药及对症治疗；丹参酮组在对照组治疗基础上静脉滴注丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗14 d，比较治疗前后患者静脉血CaMK及CaMKⅡmRNA表达，记录患者收缩压、舒张压、心率、心电图中病理性Q波出现次数及棘波波幅等指标，并比较总有效率以评定临床疗效。结果 与对照组比较，丹参酮组在治疗14 d后，CaMK、CaMKⅡmRNA表达及病理性Q波出现次数及棘波波幅明显优于对照组（P<0.05）；丹参酮组总有效率为95.49%，高于对照组的87.10（P<0.05）。结论 丹参酮可能通过下调肾血管性高血压患者CaM及CaMKⅡ mRNA表达，阻断Ca2+/CaM-CaMKⅡ信号传导通路，抑制病理性Q波出现而达减少心律失常的发生，对肾血管性高血压有明确的治疗作用。

肾血管性高血压丹参酮ⅡA磺酸钠注射液钙调蛋白病理性Q波心律失常

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液是从丹参的块茎中纯化分离提取的二萜醌类化合物，在经现代工艺磺化反应后制成的灭菌注射液，经化学及药学分析，其主要药理成份有丹参酮、丹参酚酸、丹参酮甲酯等［1］。《吴普本草》记载丹参药味辛、性凉、具凉血消痈及活血通经之效［2］。经药学动物实验临床应用证实其中的丹参素及丹参酮具扩张心脑肾血管、增加缺血心肌组织血液流量，清除组织器官缺血/再灌注损伤脂质过氧化反应时产生氧自由基，抑制缺血组织细胞内钙超载而发挥组织保护作用［3］。在治疗肾血管性高血压时应抑制Ca2+内流、降低血管痉挛造成的组织缺血缺氧，减少病理性Q波出现而达到减少心律失常发生的目的［4］，现代医学研究证实钙调蛋白（CaMK）及钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）mRNA信号通路表达与心律失常密切相关［5］。笔者应用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗肾血管性高血压取得了较好的临床疗效。现报告如下。

1　资料与方法

1.1病例选择诊断标准参照《内科学》中关于肾血管性高血压的相关诊断标准［6］，符合下列2项的均可诊断为肾血管性高血压：老年病例发病年龄大于50岁、青年发病年龄小于30岁；肾动脉血管造影示双肾动脉狭窄大于50%；突然发作高血压、病程较短、发展迅速或长期高血压骤然加剧，常用的降压药物治疗无效或疗效不佳的病例；腹背部听诊有血管杂音、伴有腰背、胁腹部疼痛临床症状的高血压，且患者无高血压家族史。

1.2临床资料选取2014年4月至2015年7月在我院收治的310例肾血管性高血压，按照随机数字表法分为对照组与丹参酮组各155例。均签署知情同意书。对照组中男性75例，女性80例；确诊肾血管性高血压时间（1.49±0.41）年；丹参酮组男性73例，女性82例；确诊肾血管性高血压时间（1.52±0.43）年。两组病例年龄、性别、病程差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3治疗方案对照组治疗应低盐、低脂肪饮食，禁烟、酒，应用降压药控制血压，口服马来酸依那普利片（亚宝药业集团股份有限公司，批准文号525410H35），开始剂量为每日5～10 mg，分1～2次服，肾功能严重受损患者（肌酐清除率低于30 mL/min）为每日2.5 mg。丹参酮组在对照组治疗基础上静脉滴注丹参酮ⅡA磺酸钠注射液15 mg加入0.9%氯化钠注射液500 mL，每日1次。两组病例疗程均为14 d。

1.4观察指标于治疗前后抽取患者静脉血，采用双抗体两步夹心酶联免疫吸附法 （ELISA）测定患者CaMK及CaMKⅡmRNA表达的光密度（OD）值［7］。间接测压法记录患者收缩压、舒张压、心率、心电图中病理性Q波出现次数及棘波波幅等指标。分别计算患者治愈、显效、有效、无效占百分率，比较总有效率，总有效率=（治愈+显效）/总病例数。

1.5统计学处理应用SPSS19.0统计软件处理。计量资料均以（±s）表示，对于两组间的均数检验采用多因素方差分析，组间构成比差异检验采用χ2检验，相应的多因素分析分别采用双向方差Cmhχ2检验，两两比较采用LSD-t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1两组治疗前后CaMK、CaMKⅡmRNA表达比较见表1。对照组治疗后CaMK、CaMKⅡmRNA表达有一定程度降低，但与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。丹参酮组的CaMK、CaMKⅡmRNA表达水平较治疗前显著下降，与治疗前、对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1　两组治疗前后CaMK、CaMKⅡmRNA表达比较（±s）

表1　两组治疗前后CaMK、CaMKⅡmRNA表达比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组别　　时间　CaMK　CaMKⅡmRNA丹参酮组　　治疗前　1.20±0.07　1.11±0.03 （n=155）　　治疗后　0.67±0.04*△　0.35±0.04*△对照组　　治疗前　1.17±0.06　1.13±0.03 （n=155）　　治疗后　0.97±0.05　1.02±0.06

2.2两组治疗前后收缩压、舒张压、心率比较见表2。在治疗14 d后，对照组病例收缩压、舒张压、心率均有不同程度的降低（P＜0.05）。丹参酮组治疗14 d后收缩压、舒张压均降低，与对照组及治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。但心率与对照组相当（P>0.05）。

表2　两组治疗前后收缩压、舒张压、心率比较（±s）

表2　两组治疗前后收缩压、舒张压、心率比较（±s）

组 别　　时　间　收缩压（mmhg）　舒张压（mmhg）心率（次/min）丹参酮组　治疗前　192.01±11.84 （n=155）　　治疗后　111.23±8.91*△对照组　　治疗前　197.42±12.26 109.82±10.12　97.82±7.45 82.76±7.15*△　72.74±7.11*110.87±10.11　92.87±8.01 （n=155）　　治疗后　129.90±9.30*91.74±8.15*　73.74±7.18*

2.3两组患者病理性Q波出现次数及波幅比较见表3。对照组治疗在治疗14 d后，其病理性Q波出现次数及波幅有一定程度的降低，但与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。丹参酮组的病理性Q波出现次数及波幅较治疗前显著下降，与本组治疗前、对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3　两组患者病理性Q波出现次数及波幅比较（±s）

表3　两组患者病理性Q波出现次数及波幅比较（±s）

组　别　　时间　Q波（次/h）　Q波波幅（mV）丹参酮组　　治疗前　26.95±2.15　273.5±26.49 （n=155）　　治疗后　12.90±1.26*△　128.32±25.67*△对照组　　治疗前　28.84±2.16　270.7±26.83 （n=155）　　治疗后　25.21±2.12　261.37±22.56

2.4两组患者临床疗效比较见表4。丹参酮组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

表4　两组患者临床疗效比较（n）

3　讨　论

成人高血压中约有1%～3%为肾血管性高血压，死亡率较高［8］。其发病以动脉粥样硬化症、多发性大动脉炎、动脉肌纤维性结构发育不良等多见，此类疾病可导致肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统激活或激肽释放酶-激肽-前列腺素系统（KKPS）拮抗RAAS系统减弱［9］。收缩期杂音、腹部血管杂音、抽搐、头晕、水肿、继发性高血压是其典型临床症状，严重肾血管性高血压除引起肾功能衰竭外，多导致急性心肌梗死（AMI），AMI后心肌会发生电生理重构，研究发现，Ca2+/钙调蛋白 （CAM）CaMKⅡ是一种致心律失常的信号分子［10］。心肌梗死时心肌细胞及冠状动脉平滑肌严重钙超载（钙僵）诱发心肌细胞后除极会造成严重心律失常、心力衰竭、心电图出现病理性Q波等［11］。

本临床观察发现，对照组治疗14 d后，临床症状好转，患者收缩压、舒张压、心率均有一定程度下降，但患者CaMK、CaMKⅡmRNA表达及病理性Q波出现次数及波幅无明显变化。而丹参酮组CaMK、CaMKⅡmRNA表达及病理性Q波出现次数及波幅均明显降低。这提示一方面丹参酮ⅡA磺酸钠在治疗肾血管性高血压时具有一定的降压作用，其降低收缩压、舒张压的关件因素可能是丹参酮ⅡA拮抗内皮素、降低血液度改善血液微循环、扩张微循环促进血液回流的作用［12］。而且有研究证实丹参酮可能通过激活细胞内腺苷酸环化酶，使血小板和血管平滑肌内的环磷酸腺苷（cAMP）增加，致使血管扩张作用，进而抑制血小板聚集、改善局部微循环［13］，同时增加心肌供血，抑制心肌细胞凋亡作用［14］。另一方面，肾血管性高血压患者心脏前负荷过大导致心肌肥大，这加重了心肌缺血及心肌梗死的可能，心肌收缩与舒张与Ca2+内流密切相关，而Ca2+作为胞浆内第二信使，与CaM形成Ca2+-CaM复合物后，进一步激活CaMKⅡ。Ca2+内流主要通过L型钙通道、肌浆网上ryanodine受体与钙调蛋白结合而影响细胞内钙稳态［15］。如果Ca2+通过L型钙通道过多内流且肌浆网钙离子过多释放会造成Ca超载，严重钙超载（钙僵）可诱发心肌细胞后除极而导致心肌梗死发生，心电图会出现病理性Q波，丹参酮下调CaMK、CaMKⅡmRNA表达，说明丹参酮在心肌钙超载时可减少Ca2+内流，抑制心肌细胞内CaM的活化进而抑制心肌CaMKⅡ活性［16］，使心肌正常除极，减少病理性Q波出现次数及棘波波幅，并具有与钙离子拮抗剂相似扩张血管的药理作用［17］，降低避免由钙稳态失衡诱导心肌梗死从而起到心肌保护作用。

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R544.1文献标志码：A

1004-745X（2016）06-1169-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.073

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（2016-01-03）