第二代冷冻球囊消融治疗心房颤动的有效性与安全性的Meta分析

梅玉华，李杰，任澎

·论著·

第二代冷冻球囊消融治疗心房颤动的有效性与安全性的Meta分析

梅玉华1，李杰2，任澎2

目的 系统评价第二代冷冻球囊消融（G2）治疗心房颤动的有效性和安全性。方法 在中国学术期刊全文数据库（CNKI，1997～2015.4）、万方数据库（1989～2015.4）、EMBASE （1974～2015.4）、PUBMED（1966～2015.4）、MEDLINE（1966～2015.4）及The Cochrane Library （1989～2015.4）检索有关第二代冷冻球囊与射频消融治疗心房颤动的病例对照研究，观察组即G2组应用第二代冷冻球囊消融，对照组即射频消融（RF）组应用冷盐水灌注导管射频消融。G2组相对于RF组在肺静脉隔离成功率、术后12个月房颤未复发率比值比（OR）为有效性及两组手术X线曝光时间（min）、手术时间（min）2个方面的加权均数差（WMD）、手术主要并发症发生率的比值比（OR）为安全性指标进行Meta 分析。结果 共纳入5项临床对照试验，包括2049例患者，其中G2组1117例，RF组932例。分析结果显示，在心房颤动消融治疗中，G2组相对于RF组在肺静脉隔离成功率更高（OR=2.54，95％CI：1.31～4.89，P=0.005，I2=0％），G2组术后12个月房颤未复发率与RF组无显著差异（OR=0.71，95％CI：0.44～1.16，P=0.17，I2=67％），G2组手术主要并发症发生率与RF组无显著差异（OR=2.73，95％CI：1.00～7.46，P=0.05，I2=72％），G2组手术X线曝光时间与RF组无显著差异（WMD=0.72，95％CI：-4.50～5.95，P=0.79，I2=96％），G2组手术时间与RF组无显著差异（WMD=-20.37，95％CI：-48.92～8.18，P=0.16，I2=97％）。结论 第二代冷冻球囊和冷盐水灌注导管射频消融治疗心房颤动有效性与安全性相似。

心房颤动；第二代冷冻球囊消融；射频消融；Meta分析

1　材料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究设计类型 纳入回顾性病例对照研究，以英文或中文发表，排除综述、个案报道、病例系列。

1.1.2研究对象 至少口服Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物其中一种治疗效果不佳的房颤患者，符合2014美国房颤管理指南［5］规定的诊断标准及房颤介入治疗指征。排除对象：诊断不明者、动物试验、交叉试验、有房颤消融手术病史者。对研究样本重叠者纳入信息最全面的研究，避免重复分析。

1.1.3干预措施 ①第二代冷冻球囊组（为观察组）：采用冷冻球囊技术进行房颤消融。②射频消融组（RF组为对照组）：采用在三维电生理标测系统（Carto，强生公司）指导下应用冷盐水灌注消融行双侧肺静脉消融。

1.1.4指标 至少观察记录以下指标中的一项：①肺静脉隔离成功率；②术后12个月房颤未复发率（设置3个月空白期）；③手术X线曝光时间；④手术时间；⑤主要并发症的发生率（包括膈神经麻痹、心包积液、心房食管瘘、血栓栓塞、肺静脉狭窄、腹股沟并发症等）。

1.2文献检索策略 包括电子数据库检索和手工检索，检索年限自创刊～2015年4月。使用的外文电子数据库包括 Pubmed，EMBASE，the Cochrane Library。检索式包括：①Cryoballoon AND （Radiofrequency OR Radio-frequency）， ②"Balloon Cryoablation" AND （Radiofrequency OR Radiofrequency）， ③Cryothermal AND （Radiofrequency OR Radio-frequency）， ④Second-Generation Cryoballoon AND （"Randomized Controlled Trail" OR "Controlled Clinical Trail"）， ⑤Cryoballoon AND （Comparison OR Comparing）等。使用的中文电子数据库包括中文科技期刊全文数据库、中文生物医学文献数据库、中国知网、万方数据，中文检索词包括：冷冻球囊、第二代冷冻球囊、冷冻消融、射频消融等。手工检索：在石河子大学图书馆手工检索相关期刊及会议记录，中文文献中关于第二代冷冻球囊仅有少数个案报道及综述。

1.3资料提取及文献质量评价

1.3.1资料提取 由两位研究者根据纳入排除标准独立进行文献检索、质量评价、资料提取，最后交叉核对，若遇到分歧则讨论解决或引入第三位研究者的意见解决，提取的资料包括：第一作者、发表年份、国家、研究设计类型、两组的病例数、平均年龄、男性患者比例、房颤病史、阵发房颤患者数、平均左室射血分数、平均左房内径、冠心病患者数、高血压患者数、糖尿病患者数、CHA2DS2-Vasc或CHADS2评分，肺静脉隔离成功病例数、术后12个月房颤复发例数、主要并发症的发生例数，若遇到资料不完整的情况则进一步联系作者。

1.3.2文献质量评价标准 采用Cochrane非随机方法小组推荐的NOS评分量表进行评价，评价标准主要涉及研究人群的纳入排除、组间可比性和结局的评估，最低为0☆，最高为9☆。

1.4统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行统计分析，二分类变量采用比值比（OR） 为疗效分析统计量；连续变量如采用同一测量指标时计算加权均数差 （WMD），否则计算标准化均数差（SMD），各效应量均以95％可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性检验采用计算Q统计量及I2值。当各研究结果间有统计学同质性时（P＞0.10，I2＜50％），采用固定效应模型进行Meta分析。如各研究结果间存在统计学异质性（P≤0.10，I2＞50％），并分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若影响因素过多，不宜用分层方法时，可采用Meta分析回归。而研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行Meta分析；如两组间异质性过大或无法找寻异质性来源时，采用描述性分析。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2　结果

2.1检索结果 最终入选5篇文献（文献筛选流程见图1），均为英文文献，共纳入研究对象2049例，其中观察组（G2组，1117例）为应用第二代冷冻球囊导管进行房颤消融，对照组（RF组，932例）为应用冷盐水灌注导管进行房颤射频消融。

2.2纳入文献的基本特征及文献质量评价 对纳入的5篇文献的基本特征如：第一作者、发表时间、发表国家、研究对象数量等记录登记，同时对纳入研究的5篇文献按照采用 Cochrane非随机方法小组推荐的NOS评分量表进行评价（表1）。

2.3研究对象的一般情况 房颤手术成功率和手术并发症发生率与房颤的类型、房颤发病时间、心房内径及是否患有高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭等指标有关，为此对纳入的5项研究的研究对象的这些一般情况进行登记（表2）。

2.4统计分析结果

2.4.1肺静脉隔离成功率的对比 共有5项研究［6-10］记录了肺静脉隔离结果，其中3项研究［6，7，9］中两组的肺静脉完全隔离率均为100％，无法进行统计量合并。对上述2项研究有统计学同质性，采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果提示，G2组与RF组之间有明显统计学意义（OR=2.54，95％CI：1.31～4.89，P=0.005，I2=0％）（图2），第二代冷冻球囊隔离肺静脉成功率高。由于纳入的研究仅有2个，故放弃进行漏斗图检测。

图1　纳入研究流程图

2.4.2房颤术后12个月未复发率的对比 有5项研究［6-10］记录了G2组与RF组房颤的复发率（设置3个月空白期），对上述5项研究有明显统计学异质性，采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果提示，G2组与RF组之间无明显统计学意义（OR=0.71，95％CI：0.44～1.16，P=0.17，I2=67％）（图3）。

2.4.3主要并发症发生率的对比 有4项研究［6，7，9，10］记录了主要并发症的发生率。对上述4项研究有明显统计学异质性，采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果提示，G2组与RF组之间无明显统计学意义（OR=2.73，95％CI：1.00～7.46，P=0.05，I2=72％）（图4）。

2.4.4手术X线曝光时间的对比 4项研究［6，7，9，10］对比了G2组与RF组之间的手术X线照射时间（分钟min），对上述4项研究有明显统计学异质性，采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果提示，G2组与RF组之间无明显统计学意义（WMD=0.72，95％CI：-4.50～5.95，P=0.79，I2=96％）（图5）。

2.4.5手术时间对比 4项研究［6，7，9，10］对比了G2组与RF组之间的手术时间（min）。上述4项研究有明显统计学异质性，采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果提示，G2组与RF组之间无明显统计学意义（WMD=-20.37，95％CI：-48.92～8.18，P=0.16，I2=97％）（图6）。

表1　纳入文献的基本特征及文献质量评价

表2　研究对象的一般情况

图2　G2组与RF组治疗心房颤动肺静脉隔离成功率比较的Meta分析

图3　G2组与RF组治疗心房颤动术后12个月房颤未复发率比较的Meta分析

图4　G2组与RF组治疗心房颤动主要并发症发生率比较的Meta分析

图5　G2组与RF组治疗心房颤动手术X线曝光时间比较的Meta分析

图6　G2组与RF组治疗心房颤动手术时间比较的Meta分析

3　讨论

近十几年来，随着对房颤发病机制、维持窦性心律、预防血栓栓塞事件以及控制心室率等治疗认识的逐渐深入，大量的新技术以及新型药物应用临床。目前国内外房颤导管消融有两大类：射频消融和冷冻球囊消融。射频消融治疗房颤在1998年应用于临床，起步早，应用广泛，然而其手术操作复杂、手术时间长，对手术医生操作能力要求高，学习曲线长等特点。近期研究［11］提示，冷冻球囊导管消融是一种可选择的、有效的房颤治疗方法。冷冻球囊利用一氧化二氮在球囊内完成液-气相转变，依据Joule-Thompson效应可使内囊温度下降至约-80℃，从而达到冷冻损伤的效应，隔离肺静脉。目前冷冻球囊发展至第二代，自2012年第二代冷冻球囊上市后，国外一些研究［12-14］验证了采用第二代球囊冷冻消融的有效性和安全性。第二代冷冻球囊比第一代冷冻球囊消融治疗心房颤动中有其独特的优势［12，13，15］：①第二代球囊提高了肺静脉隔离成功率；②缩短了手术X线曝光时间及手术时间；③ 提高术后1年房颤未复发率。虽然第二代冷冻球囊技术在理论上有不少优点，相关研究［16，17］也证实了冷冻球囊的有效性和安全性，但由于其临床开展晚，大多数临床工作者对其了解不深，但呼声很高，理论优势很大。

通过数据处理，在两者有效性指标方面：纳入肺静脉隔离成功率研究的5项研究， Meta分析结果提示G2组的房颤肺静脉隔离成功率较RF组高，有统计学意义；纳入房颤术后12个月未复发率的5项研究，Meta分析结果提示RF组的房颤未复发率较G2组有上升趋势。

在两者安全性指标方面：纳入研究的手术X线曝光时间的4项研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行合并后得出的结果显示RF组的 X线照射时间较G2组有缩短趋势；纳入研究的手术时间4项研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行合并后得出的结果显示G2组的手术时间较RF组有缩短趋势；纳入房颤术后主要并发症的发生率研究的4项研究， Meta分析结果提示G2组的房颤主要并发症的发生率较RF组有上升趋势。圆形的冷冻球囊可以与肺静脉口形成环形贴合，肺静脉消融可以在单一步骤内完成，理论上能在一定程度上降低手术耗时，减少X线照射量，同时对于新手来说更容易学习。研究［18］提示，与射频消融相比，冷冻能量形成的疤痕有内膜面完整、血栓较少、纤维化边界清晰等特点。但有些结果如手术时间和肺静脉隔离成功率符合研究报道的理论优势，大部分结果如：手术X线曝光时间、主要并发症发生率和术后12个月房颤未复发率与报道的理论优势不符。我们分析原因可能存在：①患者肺静脉解剖变异、心房内径大小、第二代冷冻球囊开展时间短，手术医师手术熟练程度及纳入的研究数与病例数较少有关。②由于并非所有入选的研究都对所有终点事件作了记录，导致某些终点指标只有2个研究的数据能用于最后的分析，且由于样本量的限制，其论证强度可能受到影响。由于提取了各入选的研究的原始数据进行分析，无法校正原始研究中存在的统计学不足和数据不合理以及潜在的混杂因素，如国家、年龄、性别等。③由于纳入的研究均为非随机对照试验，选择偏倚难以避免，纳入的文献均为英文文献，可能存在语言偏倚，可能对结果的可靠性造成一定的影响。本次Meta 分析研究结果表明，在房颤治疗中，第二代冷冻球囊技术和射频消融术有效性、安全性相似，除肺静脉隔离成功率外，其余指标无统计学意义，但仍存在一些问题，有待进一步研究和改进。此结论的可靠性受限于入选研究的数量和质量，未来仍需更多大样本、高质量、长期随访的随机对照试验对其进行验证。

本次研究的局限性：①纳入文献质量不高，均为非随机对照试验。②纳入研究试验数量少，部分研究样本量少，5个试验共纳入患者2049例，得出的结果存在一定的不稳定性。③纳入研究的指标大部分存在异质性，由于试验太少，未行亚组分析，可能影响系统评价的可靠性。

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本文编辑：张超，姚雪莉

Efficacy and safety of second-generation of cryoballoon radiofrequency ablation in treatment of atrial fibrillation： a Meta-analysis

MEI Yu-hua*， LI Jie， REN Peng. *School of Medicine， Shihezi University， Shihezi 832000， China.

REN Peng， E-mail： renpengcvd@126.com

Objective To review systematically the efficacy and safety of second-generation of cryoballoon radiofrequency ablation （G2） in treatment of atrial fibrillation （AF）. Methods The databases of CNKI （1997～2015.4），WanFang Database （1989～2015.4）， EMbase （1974～2015.4）， PubMed （1966～2015.4）， MedLine （1966～2015.4）and Cochrane Library （1989～2015.4） were retrieved for collecting case control studies on treatment of AF with G2. The observation group was treated with G2 and control group was treated with cold saline water perfusion catheter radiofrequency ablation （RF）. The odds ratio （OR） of success rate of pulmonary vein isolation and AF non-recurrent rate 12 m after ablation between 2 groups were taken as effective indicators， weighted mean difference （WMD） of X-ray exposure time （min） and ablation procedure duration （min）， and OR of major complication incidence were taken as safety indexes for Meta-analysis. Results There were totally 5 clinical control studies included involved 2049 patients （1117 in G2 group and 932 in RF group）. The results of Meta-analysis showed that the success rate of pulmonary vein isolation was higher in G2 group than that in RF group （OR=2.54，95％CI：1.31～4.89，P=0.005，I2=0％）. The AF non-recurrent rate 12 m after ablation had no significant difference between both groups （OR=0.71，95％CI：0.44～1.16，P=0.17，I2=67％）. The incidence of major complications had no significant difference between both groups （OR=2.73，95％CI：1.00～7.46，P=0.05，I2=72％）. X-ray exposure time had no significant difference between both groups （WMD=0.72，95％CI：-4.50～5.95，P=0.79，I2=96％）， and ablation procedure duration had no significant difference between both groups （WMD=-20.37，95％CI：-48.92～8.18，P=0.16，I2=97％）. Conclusion The efficacy and safety of second-generation of cryoballoon radiofrequency ablation are similar to those of saline water perfusion catheter radiofrequency ablation.

Atrial fibrillation； Second-generation of cryoballoon radiofrequency ablation； Radiofrequency ablation； Meta-analysis

R541.75

A

1674-4055（2016）06-0661-05

1832000 石河子，石河子大学医学院；2830000 新疆，新疆维吾尔自治区人民医院

任澎，E-mail：renpengcvd@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.06

心房颤动（房颤），是一种常见的快速而严重的房性心律紊乱。心室律紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤患者的主要病理生理特点［1］。学者Haissaguerre等［2］研究发现，心房和肺静脉内的异位兴奋灶产生的异常电活动可以导致房颤的发生，而消融这些异位兴奋灶可使房颤得到根治。当前房颤导管消融的基石是环肺静脉隔离术，采取的主要能源是射频电流［3，4］。近几年，冷冻球囊导管消融治疗心房颤动在我国陆续开展，这一新技术得到了广泛认可。国内外已有冷冻球囊和射频消融治疗房颤的临床对照试验，但在安全性及有效性方面缺少系统评价，尤其缺乏关于第二代冷冻球囊治疗心房颤动的在安全性及有效性方面系统的评价。本研究采用Meta分析，针对肺静脉隔离成功率、房颤术后12个月未复发率、房颤消融的主要并发症（心包填塞、肺静脉狭窄、腹股沟血肿及膈神经麻痹等）以及手术X线曝光时间、手术操作时间，系统评价两者在房颤消融中的有效性及安全性，旨在为房颤的消融方式选择提供一定的指导依据。