左氧氟沙星及胸腺肽联合2HRZE/4HR方案治疗初治肺结核的临床疗效及对痰上清液细胞因子水平的影响

龚年金



·药物与临床·

左氧氟沙星及胸腺肽联合2HRZE/4HR方案治疗初治肺结核的临床疗效及对痰上清液细胞因子水平的影响

龚年金

445000湖北省恩施土家族苗族自治州民族医院肺科

【摘要】目的观察左氧氟沙星及胸腺肽联合2HRZE/4HR方案治疗初治肺结核(TB)的临床疗效，探讨其对痰上清液细胞因子水平的影响。方法选取2013年1月—2015年1月恩施土家族苗族自治州民族医院收治的初治TB患者118例，随机分为观察组与对照组，每组59例。对照组患者予以2HRZE/4HR方案治疗，观察组患者在对照组基础上予以左氧氟沙星联合胸腺肽治疗；两组患者疗程均为6个月。比较两组患者肺部病灶吸收效果，治疗2、4、6个月痰菌转阴率，治疗前后痰上清液细胞因子〔白介素4(IL-4)、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)〕水平，临床疗效及不良反应/毒副作用发生情况。结果观察组患者肺部病灶吸收效果优于对照组(P<0.05)。治疗2、4、6个月观察组患者痰菌转阴率高于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者痰上清液IL-4、IFN-γ、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者痰上清液IL-4、TNF-α水平低于对照组，痰上清液IFN-γ水平高于对照组(P<0.05)。观察组患者临床疗效优于对照组(P<0.05)。两组患者不良反应/毒副作用发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论左氧氟沙星及胸腺肽联合2HRZE/4HR方案治疗初治TB的临床疗效确切，可促进病灶吸收及痰菌转阴，调节患者免疫功能，且安全性较高。

【关键词】结核,肺；氧氟沙星；胸腺肽；药物疗法,联合；治疗结果

龚年金.左氧氟沙星及胸腺肽联合2HRZE/4HR方案治疗初治肺结核的临床疗效及对痰上清液细胞因子水平的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(7)：117-120.[www.syxnf.net]

GONG N J.Clinical effect of levofloxacin combined with thymosin on treatment-naive pulmonary tuberculosis and the impact on sputum supernatant cytokines levels based on 2HRZE/4HR regimen[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(7)：117-120.

肺结核(TB)是一种经呼吸道传播的慢性传染病，其是由结核分歧杆菌(M.TB)感染诱发的呼吸道传染性疾病，患者的痰涂片多呈阳性。对初治TB患者进行早期诊断并积极采取规范化治疗是降低其病死率、改善其预后的关键。大部分初治TB患者因未接受规律治疗而易发展成为复治TB，导致病情反复，且日益加重。目前，临床治疗TB的抗结核药物种类较多，但治疗后病死率仍为3%～5%，且耐多药肺结核(MDR-PTB)的发生率较高，整体临床效果欠佳[1]。左氧氟沙星是一种二线抗结核药物，能有效杀灭M.TB，且与其他抗结核药物间无交叉耐药作用，其与抗结核化疗方案联用具有协同作用[2]。胸腺肽是一种非特异性免疫调节剂，具有诱导T细胞分化成熟以及促进细胞因子生成等作用，临床研究证实其能够调节机体免疫功能，改善患者预后[3]。免疫反应在TB的发生及发展中具有重要作用，故免疫调节对TB的辅助治疗具有重要意义。本研究旨在探讨左氧氟沙星及胸腺肽联合2HRZE/4HR方案治疗初治TB的临床疗效及对痰上清液细胞因子水平的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)符合“肺结核诊断和治疗指南”[4]中TB的诊断标准；(2)经胸部X线检查证实肺部存在活动性TB病灶；(3)未接受抗结核药物治疗或治疗不足1个月的初治患者；(4)痰涂片检查呈阳性；(5)年龄19～70岁；(6)患者签署知情同意书，并经医院伦理委员会审核批准。排除标准：(1)痰涂片检查呈阴性以及复治TB患者；(2)对本研究所用药物过敏或为过敏性体质患者；(3)携带人类免疫缺陷病毒(HIV)患者；(4)合并硅沉着病、结核性胸膜炎、癫痫、精神疾病、糖尿病、癌症及变态反应性疾病患者；(5)合并严重肺部真菌或其他细菌感染患者；(6)合并严重心、肝、肾等脏器疾病或功能损伤患者；(7)妊娠期或哺乳期妇女；(8)近3个月内曾使用免疫增强剂或免疫抑制剂等影响免疫功能的药物患者。

1.2一般资料选取2013年1月—2015年1月恩施土家族苗族自治州民族医院收治的初治TB患者118例，随机分为观察组与对照组，每组59例。观察组中男32例，女27例；年龄28～67岁，平均年龄(50.4±2.3)岁；病程1～4年，平均病程(2.7±0.2)年。对照组中男35例，女24例；年龄32～70岁，平均年龄(51.0±2.6)岁；病程1～6年，平均病程(2.7±0.3)年。两组患者性别(χ2=0.311)、年龄(t=1.328)、病程(t=0.000)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1对照组对照组患者予以2HRZE/4HR方案治疗，强化期予以HRZE治疗，即异烟肼(H)0.3 g/次，1次/d；利福平(R)0.45 g/次，1次/d；乙胺丁醇(Z)0.5 g/次，3次/d；吡嗪酰胺(E)0.75 g/次，1次/d。治疗2个月后进入维持期，停用Z、E，且H、R剂量不变，维持治疗4个月，疗程为6个月。

1.3.2观察组观察组患者在对照组基础上予以左氧氟沙星(山东健康药业有限公司生产,国药准字H20000375)联合胸腺肽(上海宝龙药业有限公司生产,国药准字H20020283)治疗，左氧氟沙星0.2 g/次，2次/d，口服；胸腺肽5 mg/次，2次/d，口服，疗程为6个月。

1.4观察指标观察两组患者肺部病灶吸收效果，治疗2、4、6个月痰菌转阴率，治疗前后痰上清液细胞因子〔白介素4(IL-4)、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)〕水平，临床疗效及不良反应/毒副作用发生情况。

1.4.1肺部病灶检查治疗中每月行胸部X线复查，对合并肺空洞患者予以胸部CT检查，记录两组患者治疗后肺部病灶吸收情况。明显吸收：病灶完全吸收或缩小>50%，空洞闭合或阻塞性闭合；吸收：病灶缩小≤50%，空洞缩小但直径仍为原空洞直径的50%以上；无效：病灶无明显改变、空洞未缩小；恶化：病灶扩大或播散、空洞增大。

1.4.2细菌学检查治疗后2、4、6个月采用痰集菌法进行涂片检查，并记录痰菌转阴率。

1.4.3痰上清液细胞因子水平治疗前后采集深部痰液1 ml，采用相应细胞因子试剂盒测定痰上清液IL-4、IFN-γ、TNF-α水平，试剂盒均由欣博盛生物科技有限公司提供。

1.5临床疗效判定标准参照“肺结核诊断和治疗指南”[4]中的临床疗效判定标准，治愈：咳痰、咳嗽、发热、胸痛、乏力等临床症状完全消失，3张痰涂片检查示抗酸杆菌均呈阴性，肺部病灶完全消失，且空洞闭合；显效：咳痰、咳嗽、发热、胸痛、乏力等临床症状基本消失，肺部病灶缩小>50%，空洞缩小>50%；有效：咳痰、咳嗽、发热、胸痛、乏力等临床症状有所改善，病灶吸收30%～50%，空洞无变化；无效：咳痰、咳嗽、发热、胸痛、乏力等临床症状未改善，病灶未缩小甚至出现增大。

2　结果

2.1肺部病灶吸收效果观察组患者肺部病灶吸收效果优于对照组，差异有统计学意义(u=12.748，P<0.05，见表1)。

表1两组患者肺部病灶吸收效果比较〔n(%)〕

Table 1Comparison of absorbing effect of pulmonary lesions between the two groups

组别例数明显吸收吸收无效恶化对照组5926(44.1)16(27.1)14(23.7)3(5.1)观察组5939(66.1)17(28.8)3(5.1)0

2.2痰菌转阴率治疗2、4、6个月观察组患者痰菌转阴率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3痰上清液细胞因子水平治疗前两组患者痰上清液IL-4、IFN-γ、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者痰上清液IL-4、TNF-α水平低于对照组，痰上清液IFN-γ水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表2两组患者治疗2、4、6个月痰菌转阴率比较〔n(%)〕

Table 2Comparison of sputum bacterium negative conversion rate between the two groups after 2 months，4 months and 6 months of treatment

组别例数治疗2个月治疗4个月治疗6个月对照组5945(76.3)45(76.3)48(81.4)观察组5953(89.8)55(93.2)57(96.6)χ2值5.6039.83910.359P值0.0180.0020.001

2.4临床疗效观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=8.972，P<0.05，见表4)。

表4　两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

2.5不良反应/毒副作用观察组患者出现胃肠道不适5例，头晕头痛2例，轻度瘙痒1例，不良反应/毒副作用发生率为13.6%；对照组患者出现胃肠道不适4例，头晕头痛1例，轻度瘙痒1例，不良反应/毒副作用发生率为10.2%。两组患者不良反应/毒副作用发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.273，P>0.05)。

3　讨论

TB具有病程长、耐药率高、复发率高等特点，流行病学调查显示，初治痰菌阳性TB患者复发率为32.8%，抗结核药物耐药率为46.4%[5]。故合理选择治疗方案对降低初治TB患者耐药率及复发率具有重要意义。临床研究表明，M.TB感染是一种细胞内感染，可引发免疫相关性疾病，而机体免疫反应是TB发生及发展的基础，随着淋巴细胞及单核巨噬细胞的活化、浸润，大量细胞因子不断扩散，在TB的发生及发展中占据主导地位[6]。抗结核化疗方案在杀灭M.TB的同时也会杀灭正常白细胞，损伤了免疫功能，增加了微生物感染的风险，影响了治疗效果。

Th1/Th2平衡在TB患者免疫保护中具有重要作用，TB患者T淋巴细胞亚群构成紊乱以及活性降低会导致细胞免疫功能降低[2]。多种细胞因子在TB患者免疫病理生理过程中发挥着重要作用，其与患者病情严重程度、疾病活动性以及临床预后等密切相关。临床研究证实，Th1细胞表达抑制及Th2细胞表达增强在TB的发生、发展中具有重要作用[7]。IFN-γ是一种多功能免疫调节蛋白，其是由T淋巴细胞受到特异性抗原刺激后生成的细胞因子。IL-4是一种Th2型细胞因子，其参与了机体的体液免疫，可抑制Th1型免疫反应。白介素2(IL-2)与IFN-γ可促进Th1细胞增殖，并拮抗IL-4及白介素10(IL-10)的作用；IL-4及IL-10具有抑制Th1细胞表达的作用，可促进Th2细胞的增殖及分化[8]。王琳等[9]研究显示，初治痰涂片阳性TB患者血清IFN-γ水平低于对照组，血清IL-4及IgE水平高于对照组，且病变范围越大或伴有空洞形成患者的血清IL-4水平越高，经抗结核治疗后痰菌转阴组患者血清IL-4水平低于未转阴性组，血清IFN-γ水平高于未转阴组，提示患者处于免疫活化状态，即存在Th1/Th2失衡。TB患者存在强烈免疫反应，生成的炎性细胞因子较多，从而激活巨噬细胞以及淋巴细胞，形成恶性循环，加重局部免疫反应。从理论上讲，予以TB患者免疫调节治疗并合理调节细胞因子水平可维持患者免疫平衡，抑制或控制患者病情发展，起到辅助治疗作用。

表3　两组患者治疗前后痰上清液细胞因子水平比较±s，ng/L)

注：IL-4=白介素4，IFN-γ=干扰素γ，TNF-α=肿瘤坏死因子α

左氧氟沙星属于第3代喹诺酮类药物，为二线抗结核药物，其与基础化疗方案联用可提高TB治疗效果，且不良反应较少[2]。左氧氟沙星能对细菌DNA链中的旋转酶直接产生作用，从而抑制DNA的合成与复制，最终发挥细胞毒作用。同时，左氧氟沙星对M.TB具有一定的杀灭或抑制作用，经口服用药吸收较快，可快速进入病变细胞中而发挥作用，加速起效时间，提高临床疗效，且无肝肾毒性，对耐药性M.TB具有良好的杀灭作用[10]。故左氧氟沙星辅助抗结核方案治疗TB可提高抗结核治疗效果。刘淦斌[5]研究显示，左氧氟沙星联合2HRZE/4HR治疗初治涂阳TB患者的痰菌转阴率以及病灶吸收率均高于单纯2HRZE/4HR治疗，进一步证实左氧氟沙星辅助化疗方案治疗TB能够提高临床疗效，促进痰菌转阴。

胸腺肽是一种免疫调节剂，可有效调节T淋巴细胞亚群比例，从而促进各亚群的增殖、发育、成熟及活化，进而促进T细胞的分化和增殖，使Th1/Th2趋于平衡。同时，胸腺肽可增强红细胞免疫功能以及巨噬细胞吞噬功能，提高自然杀伤细胞活性及血清超氧化物歧化酶活性[11]。近年来，临床研究发现胸腺肽能增强抗结核化疗方案的效果，抑制M.TB等，从而加速痰菌转阴，抑制或减轻因变态反应诱发的肺部组织病理性损伤。聂玉正等[12]对初治老年TB患者在标准化疗基础上加用胸腺肽α1治疗，结果显示，加用胸腺肽α1组的痰菌转阴率及病灶吸收效果高于未用胸腺肽α1组，IL-10水平低于未用胸腺肽α1组，IFN-γ水平高于未用胸腺肽α1组，证实胸腺肽α1辅助治疗TB能提高临床疗效，降低炎性因子水平并提高IFN-γ水平，从而促进Th1/Th2恢复平衡。由于左氧氟沙星与胸腺肽的作用机制不同，因此两者联用辅助抗结核化疗可提高抗菌、杀菌效果，调节机体免疫功能，提高临床疗效。齐忠海等[13]对32例复治TB患者在2SHRZE/1HRZE/5HRE方案基础上加用左氧氟沙星及胸腺肽治疗，结果显示治愈率为87.50%，较单纯抗结核治疗的治愈率明显提高。提示左氧氟沙星及胸腺肽辅助治疗TB能够提高临床疗效，改善患者预后。

综上所述，左氧氟沙星及胸腺肽联合2HRZE/4HR方案治疗初治TB的临床疗效确切，可促进病灶吸收及痰菌转阴，调节患者免疫功能，且安全性较高，值得临床推广应用。

参考文献

[1]赵延玲.左氧氟沙星联合抗结核化疗方案治疗初治涂阳肺结核的疗效观察[J].河南医学研究,2014,23(6):84-85.

[2]LANOIX J P,BETOUDJI F,NUERMBERGER E.Novel regimens identified in mice for treatment of latent tuberculosis infection in contacts of patients with multidrug-resistant tuberculosis[J].Antimicrob Agents Chemother,2014,58(4):2316-2321.

[3]谭剑明,季秋平,李茂清,等.胸腺肽α1辅助治疗对耐药肺结核患者免疫功能的影响[J].中国临床新医学,2015,23(6):548-551.

[4]中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志,2001,20(2):70-74.

[5]刘淦斌.左氧氟沙星分散片联合抗结核化疗方案治疗初治涂阳肺结核的疗效观察[J].中国医药科学,2013,3(19):93-94.

[6]孙忠亮,葛善义.痰和血浆IFN-γ含量检测对恶性血液病并发肺结核的临床意义[J].临床合理用药杂志,2012,5(32):6-7.

[7]GUO S,ZHAO J.Immunotherapy for tuberculosis:what′s the better choice?[J].Front Biosci(Landmark Ed),2012(17):2684-2690.

[8]杨宇翔,柯鹏,曾洪波,等.初治肺结核患者强化治疗前后血清中IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ水平变化的临床意义研究[J].数理医药学杂志,2015,(3):334-335.

[9]王琳,蔡映云,程秋兰,等.肺结核患者的Th1/Th2细胞因子失衡// 第13次全国干扰素及细胞因子学术会议[C].2002.

[10]祝斌,汪政文,金柱.含左氧氟沙星化疗方案治疗初治涂阳肺结核疗效研究[J].临床肺科杂志,2011,16(1):58-59.

[11]李霞,赵忠华.胸腺肽α1联合抗结核药物治疗老年肺结核的疗效观察[J].中国医学创新,2013,6(10):1-3.

[12]聂玉正,杨君.标准化疗加胸腺肽α-1治疗老年肺结核初治患者的疗效及对IFN-γ、IL-10水平的影响[J].医学临床研究,2008,25(3):557-558.

[13]齐忠海,陈桂英,齐雪琴.左氧氟沙星和胸腺肽治疗复治性肺结核32例疗效观察[J].职业与健康,2007,23(2):157-158.

[14]周家杰,刘伟玲.2HRZE/4HR方案联合胸腺肽、左氧氟沙星治疗初治涂阳肺结核的临床疗效分析[J].热带医学杂志,2013,13(6):768-770.

[15]赵云虹,冯丽娜,王琦,等.γ-干扰素含量测定对结核性胸膜炎的诊断价值[J].中国实验诊断学,2006,10(10):1143-1146.

[16]张锦萍.细胞因子在初治肺结核患者血液中表达的研究[J].社区医学杂志,2014,12(6):24-26.

(本文编辑：李洁晨)

【中图分类号】R 521

【文献标识码】B

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.033

(收稿日期：2106-03-17；修回日期：2016-07-07)

Clinical Effect of Levofloxacin Combined with Thymosin on Treatment-naive Pulmonary Tuberculosis and the Impact on Sputum Supernatant Cytokines Levels Based on 2HRZE/4HR Regimen

GONGNian-jin.

DepartmentofPulmonology，theNationalHospitalofEnshiTujiaandMiaoAutonomousPrefecture，Enshi445000，China

【Abstract】Objective To observe the clinical effect of levofloxacin combined with thymosin on treatment-naive pulmonary tuberculosis based on 2HRZE/4HR regimen，to investigate the impact on sputum supernatant cytokines levels.MethodsA total of 118 treatment-naive patients with pulmonary tuberculosis were selected in the National Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Prefecture from January 2013 to January 2015，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 59 cases.Patients of control group received 2HRZE/4HR regimen，while patients of observation group received levofloxacin combined with thymosin based on 2HRZE/4HR regimen；both groups continuously treated for 6 months.Absorbing effect of pulmonary lesions，sputum bacterium negative conversion rate after 2 months，4 months and 6 months of treatment，sputum supernatant cytokines(including IL-4，IFN-γ and TNF-α)levels before and after treatment，clinical effect and incidence of adverse reactions/toxic and side effects were compared between the two groups.ResultsThe absorbing effect of pulmonary lesions of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).After 2 months，4 months and 6 months of treatment，sputum bacterium negative conversion rate of observation group was statistically significantly higher than that of control group after treatment,respectively(P<0.05).No statistically significant differences of sputum supernatant level of IL-4，IFN-γ or TNF-α was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，sputum supernatant levels of IL-4 and TNF-α of observation group were statistically significantly lower than those of control group，while sputum supernatant IFN-γ level of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).The clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions or toxic and side effects was found between the two groups(P>0.05).ConclusionLevofloxacin combined with thymosin has certain clinical effect in treating treatment-naive patients with pulmonary tuberculosis based on 2HRZE/4HR regimen，can effectively promote the lesions absorption and negative conversion of sputum bacterium，adjust the immunologic function，and is relatively safe.

【Key words】Tuberculosis,pulmonary;Ofloxacin;Thymosin;Drug therapy,combination;Treatment outcome