阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病的系统评价

赵　敏，陈亚昆，孙瑞芳

(民航总医院药剂科，北京　100123)



·用药评价·

阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病的系统评价

赵敏*，陈亚昆，孙瑞芳

(民航总医院药剂科，北京100123)

目的：系统评价阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病的有效性和安全性。方法：计算机检索Pubmed、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、维普数据库及中国知网数据库，筛选阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病随机对照试验，采用Rev Man 5.2软件对纳入文献进行荟萃(Meta)分析。结果：共纳入4个随机对照试验，Meta分析结果显示，阿卡波糖组与安慰剂组在降低糖化血红蛋白水平方面的差异无统计学意义(SMD=-0.45，95%CI=-0.98～0.01，P=0.06)；2组患者胰岛素用量的差异有统计学意义(SMD=-0.34，95%CI=-0.52～-0.15，P=0.000 3)；2组患者体质量的差异无统计学意义(SMD=-0.26，95%CI=-1.07～0.54，P=0.52)；2组患者不良反应发生率的差异有统计学意义(OR=5.75，95%CI=3.56～9.27，P<0.000 01)，但低血糖发生次数的差异无统计学意义(SMD=0.28，95%CI=-2.45～3，P=0.84)。结论：基于所纳入的文献研究结果，阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病是安全、有效的，能改善患者血糖水平，减少胰岛素用量，同时不增加体质量和发生低血糖，但对糖化血红蛋白无显著影响，阿卡波糖组患者腹泻、腹痛等胃肠道反应发生率更高。上述结论仍需开展大规模设计良好的随机对照研究和更长时间的随访来进一步验证。

阿卡波糖； 胰岛素； 1型糖尿病； Meta分析

1型糖尿病是指由于胰岛β细胞破坏和胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病，患者终身需要胰岛素治疗。研究结果显示，强化降糖能减少1型糖尿病患者的微血管并发症及改善长期预后[1]。但是，强化胰岛素治疗不仅会增加体质量，还会导致低血糖风险[2]。阿卡波糖是治疗2型糖尿病的有效药物之一，是一种假性四糖，在肠道中通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性，在降解双糖、寡糖和多糖等碳水化合物时，发生剂量依赖性的吸收延缓，还可延缓碳水化合物来源的葡萄糖的降解和吸收。阿卡波糖可减缓餐后血糖的升高，减小全天血糖的波动，单独应用可降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，不引起低血糖和体质量增加。现采用Meta分析的方法评价阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病的有效性和安全性，报告如下。

1　资料与方法

1.1纳入和排除标准

(1)研究设计：公开发表的阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；文种限中、英文。(2)研究对象：确诊为1型糖尿病患者，排除2型糖尿病和其他类型糖尿病患者。(3)干预措施：阿卡波糖+胰岛素治疗 vs.胰岛素治疗，干预时间至少12周。(4)结局指标：血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素用量、体质量、不良反应发生率。

1.2检索策略

计算机检索Pubmed、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、维普数据库及中国知网数据库，收集阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病患者的RCT，检索时限均为从建库至2015年9月。采用主题词、关键词检索，英文检索词：“T1DM”“type Ⅰ diabetes”“diabetes type 1”“insulin-dependent diabetes”“acarbose”；检索式：“(T1DM or type Ⅰ diabetes or diabetes type 1 or insulin-dependent)and acrbose”。中文检索词：“阿卡波糖”“拜糖平”“卡博平”“1型糖尿病”；检索式：“(阿卡波糖或拜糖平或卡博平)和1型糖尿病”。

1.3资料提取和质量评价

资料提取：由2位研究者分别按纳入与排除标准独立进行文献筛选并交叉核对，提取文献信息。提取的文献信息包括题目、作者、出版日期、研究对象、研究方法、干预措施、干预时间、结局指标等。质量评价：纳入研究的方法学质量使用修改后的Jadad量表进行评价。随机序列的产生方面，“恰当”为2分，“不清楚”为1分，“不恰当”为0分；分配隐藏方面，“恰当”为2分，“不清楚”为1分，“不恰当”为0分；盲法方面，“恰当”为2分，“不清楚”为1分，“不恰当”为0分；撤出与退出方面，描述了为1分，未描述为0分。评分1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.4统计学方法

采用Rev Man 5.2软件对提取的资料进行系统分析。首先通过χ2检验确定各研究间是否存在异质性，若P>0.10，I2<50%，可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta 分析。如果P<0.10，I2≥50%，则纳入研究结果间存在异质性，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，可选择随机效应模型；若各组间异质性过大，则采用描述性分析。计数资料用比值比(odds ratio，OR)为效应分析统计量，计量资料采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)为效应分析统计量，两者均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1纳入文献的基本特征

初检出相关文献223篇，仔细阅读原始文献标题及摘要，初筛出相关文献15篇，阅读全文进一步筛选，剔除非RCT及不符合纳入标准的文献。最终纳入4篇文献[3-6]，共525例1型糖尿病患者，其中英文2篇，中文2篇；均对患者进行了基线情况报道，基线资料具有可比性；使用改良的Jadad量表对纳入研究的方法学质量进行评价，其中Hollander等[3]和Riccardi等[4]2项研究为随机、双盲、安慰剂对照试验，Jadad评分均为4分，为高质量研究，王薇等[5]和马艳荣等[6]2项研究的Jadad评分均为3分，为低质量研究，见表1。

2.2Meta分析结果

2.2.1血糖：4项研究[3-6]均报道了血糖水平，但各研究结果间异质性大，以及观察血糖的指标不一致，故仅进行描述性分析。Hollander等[3]报道了阿卡波糖对空腹血糖、餐后60 min血糖、餐后90 min血糖、餐后120 min血糖、血糖峰浓度、高血糖曲线下面积的影响，结果显示，与安慰剂组相比，阿卡波糖治疗组患者上述各项血糖指标均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。Riccardi等[4]研究结果显示，与安慰剂组相比，阿卡波糖治疗组患者餐后2 h血糖降低，差异有统计学意义(P<0.02)。王薇等[5]采用动态血糖监测系统评价阿卡波糖对1型糖尿病患者血糖及其波动指标的影响，结果显示，胰岛素治疗组患者的高血糖时间明显高于胰岛素+阿卡波糖组，差异有统计学意义(P<0.05)；但反映血糖波动的其他指标如平均血糖及标准差、平均血糖波动幅度、最大血糖波动幅度、血糖波动次数等方面，2组的差异均无统计学意义(P>0.05)。马艳荣等[6]也采用动态血糖监测系统评价对阿卡波糖对1型糖尿病患者血糖及其波动指标的影响，结果显示，阿卡波糖组患者平均血糖、最大血糖波动幅度、高血糖曲线下面积、平均血糖波动幅度均明显低于对照组(P<0.05)。

表1　纳入文献的基本特征Tab 1　General characteristics of included literatures

2.2.2HbA1c值：2项研究[3-4]报道了对HbA1c水平的影响，研究结果间存在异质性(P=0.03，I2=80%)，采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示，2组治疗方案在降低HbA1c水平方面的差异无统计学意义(SMD=-0.45，95%CI=-0.98～0.01，P=0.06)，见图1。

2.2.3胰岛素用量：3项研究[3-4，6]报道了阿卡波糖对胰岛素用量的影响，纳入的研究无统计学异质性(P=0.57，I2=0)，采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示，2组患者胰岛素用量的差异有统计学意义(SMD=-0.34，95%CI=-0.52～-0.15，P=0.000 3)，见图2。

2.2.4体质量：2项研究[3-4]报道了阿卡波糖对体质量的影响，纳入的研究无统计学异质性(P=0.73，I2=0)，采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示，2组患者体质量的差异无统计学意义(SMD=-0.26，95%CI=-1.07～0.54，P=0.52)，见图3。

2.2.5不良反应和低血糖发生次数：2项研究[3-4]报道了不良反应发生情况，纳入的研究无统计学异质性(P=0.71，I2=0)，采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示，2组患者不良反应发生率的差异有统计学意义(OR=5.75，95%CI=3.56～9.27，P<0.000 01)，见图4。阿卡波糖组患者的不良反应主要为胃肠道反应，如腹泻、腹痛等。有3项研究[3-4，6]报道了低血糖发生次数，纳入的研究有统计学异质性(P=0.003，I2=83%)，采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示，2组患者低血糖发生次数的差异无统计学意义(SMD=0.28，95%CI=-2.45～3，P=0.84)，见图5。

3　讨论

1型糖尿病又称胰岛素依赖性糖尿病。虽然在全世界糖尿病患者中，以胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病患者占绝大多数，1型糖尿病仅占5%～10%[7]，但世界范围内1型糖尿病的发病率呈明显增长趋势，以每年2%～3%的速度在增长[8]。胰岛素是1型糖尿病的主要治疗药物，但大多数1型糖尿病患者的血糖和HbA1c很难达到接近正常水平，同时，强化胰岛素治疗增加了低血糖风险和体质量增加。而阿卡波糖特殊的作用机制和安全性，使阿卡波糖联合胰岛素治疗成为1型糖尿病患者的一种选择。

图1　阿卡波糖对1型糖尿病患者HbA1c水平影响的Meta分析森林图Fig 1　Meta-analysis forest plots of acabose on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

图2　阿卡波糖对1型糖尿病患者胰岛素用量影响的Meta分析森林图Fig 2　Meta-analysis forest plots of insulin administration on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

图3　阿卡波糖对1型糖尿病患者体质量影响的Meta分析森林图Fig 3　Meta-analysis forest plots of body weight on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

图4　阿卡波糖对1型糖尿病患者不良反应发生率影响的Meta分析森林图Fig 4　Meta-analysis forest plots of incidence of adverse drug reactions on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

图5　阿卡波糖对1型糖尿病患者低血糖发生次数影响的Meta分析森林图Fig 5　Meta-analysis forest plots of incidence of hypoglycemia on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

本系统评价结果显示，阿卡波糖联合胰岛素治疗1型糖尿病患者，能减少胰岛素用量，同时不增加体质量和低血糖发生。据报道，阿卡波糖能降低2型糖尿病患者的HbA1c约0.7%～0.9%[9]。但本系统评价结果显示，阿卡波糖对HbA1c无显著影响，不良反应发生率更高，主要为轻微的胃肠道反应，大部分患者都能耐受。对血糖的影响方面，由于各研究观察血糖的指标不一致，只能采用原研究的统计结果进行描述性分析，结果显示，阿卡波糖能降低血糖，减少血糖的波动。本系统评价纳入的研究仅为中、英文公开发表的文献，因此存在发表偏倚的可能较大。仅纳入4篇文献，其中2篇随机、双盲、安慰剂对照研究，2篇随机、对照研究，但均没有描述是否进行了分配隐藏。纳入研究的样本量较小，随访时间为3～6个月，相对较短。可见，符合纳入标准的同类研究很少，且干预措施、疗程和剂量不同，各研究间存在临床异质性。糖尿病治疗的最终目标是防止或延缓并发症的发生，改善患者生活质量，但目前的研究随访时间不长，多采用实验室检测指标。因此，在今后的研究中，尚需开展设计严格的长期随访、大样本随机对照研究，以得出更可靠、科学的结论。

综上所述，在胰岛素治疗基础上加用阿卡波糖，可改善血糖水平，降低胰岛素用量，不增加体质量和低血糖发生，可成为1型糖尿病的一种治疗方案。

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[3]Hollander P，Pi-Sunyer X，Coniff RF.Acarbose in the treatment of type Ⅰ diabetes[J].Diabetes Care，1997，20(3)：248-253.

[4]Riccardi G，Giacco R，Parillo M，et al.Efficacy and safety of acarbose in the treatment of Type 1 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blind, multicentre study[J].Diabet Med，1999，16(3)：228-232.

[5]王薇，陈怀生，徐丹.动态血糖监测系统对1型糖尿病不同治疗方法的血糖控制情况比较[J].中国全科医学，2011，14(19)：2159-2160.

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Acarbose in Treatment of Type 1 Diabetes: Meta-analysis

ZHAO Min, CHEN Yakun, SUN Ruifang

(Dept.of Pharmacy, Civil Aviation General Hospital, Beijing 100123, China)

OBJECTIVE：To systematically evaluate the efficacy and safety of acabose in treatment of patients with type 1 diabetes mellitus. METHODS: Pubmed, Cochrane Library, China Biology Medicine, VIP and CNKI were retrieved, and the RCT of acarbose in treatment of type 1 diabetes were screened, Meta-analysis was conducted on the included literatures by using Rev Man 5.2 software. RESULTS: Four RCTs were involved. According to the results of Meta-analysis, there was no statistical significance between acabose group and placebo group in reducing glycosylated hemoglobin levels(SMD=-0.45，95%CI=-0.98-0.01，P=0.06), body weight(SMD=-0.26，95%CI=-1.07-0.54，P=0.52), and the incidence of hypoglycemia(SMD=0.28，95%CI=-2.45-3，P=0.84). The difference was statistically significant in insulin administration(SMD=-0.34，95%CI=-0.52--0.15，P=0.000 3), and incidence of adverse drug reactions(OR=5.75，95%CI=3.56-9.27，P<0.000 01). CONCLUSIONS: Based on the results of the included literatures, the effects of acarbose in treatment of type 1 diabetes are safe and effective, which can improve the glucose level and reduce the insulin administration, without increasing body weight and hypoglycemia, and has no significant effects on glycosylated hemoglobin levels. However, the occurrence of diarrhea and abdominal pain and some other gastrointestinal reaction were more frequent in acarbose-treated patients. Therefore, it is still necessary to carry out well-designed large scale RCTs and longer follow-up studies for the further confirmation.

Acarbose; Insulin; Type 1 diabetes; Meta-analysis

2015-12-15)

R977.1+5

A

1672-2124(2016)07-0959-04

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.036

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：zm_0642@163.com