醋酸亮丙瑞林微球联合体外受精-胚胎移植治疗子宫腺肌病合并不孕症的疗效观察

吴　敏，肖　琳，柯静珍

(大冶市人民医院妇产科，湖北 大冶　435100)



醋酸亮丙瑞林微球联合体外受精-胚胎移植治疗子宫腺肌病合并不孕症的疗效观察

吴敏*，肖琳，柯静珍

(大冶市人民医院妇产科，湖北 大冶435100)

目的：探讨醋酸亮丙瑞林微球联合体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)治疗子宫腺肌病合并不孕症的临床疗效。方法：选择2014年1月—2015年1月收治的120例子宫腺肌病合并不孕症患者，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各60例。观察组患者给予醋酸亮丙瑞林微球排卵联合IVF-ET治疗，对照组单独进行IVF-ET治疗，观察并记录2组患者的疗效。结果：治疗后，观察组患者的子宫体积明显小于治疗前，且明显小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患者促性腺激素平均使用时间明显长于对照组，平均使用量明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者获卵数和优质胚胎数明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者受精率的差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者临床结局的差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者中，妊娠成功者的受精卵、双源核以及优质胚胎率均高于妊娠失败者，差异有统计学意义(P<0.05)，但2组的差异无统计学意义(P>0.05)。结论：醋酸亮丙瑞林微球联合IVF-ET治疗子宫肌腺病合并不孕症，可显著提升助孕效果，临床优势显著，值得推广。

子宫腺肌病； 不孕症； 胚胎移植； 醋酸亮丙瑞林微球； 酸亮丙瑞林微球

子宫腺肌病也称子宫内膜异位症，是子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层的一种良性病变。近年来，随着人工流产人数的增加，子宫肌腺病的发病率也逐渐升高，尤其是伴有剧烈痛经和子宫体积明显增大的患者，其合并不孕症的发病率明显上升[1]。以往子宫肌腺病合并不孕症患者多应用体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)治疗，该方法虽然有一定效果，但患者妊娠率并不理想[2]。相关研究结果表明，给予患者2～6个疗程的促性腺激素释放激动剂治疗后，再给予IVF-ET方案治疗，可显著提高临床妊娠率[3]。本研究探讨了醋酸亮丙瑞林微球和IVF-ET治疗宫腺肌病合并不孕症的效果，现报告如下。

1　资料与方法

1.1资料来源

经医院医学伦理委员会批准，选择大冶市人民医院2014年1月—2015年1月收治的120例不孕症患者，患者入院时均接受阴道超声检查和磁共振成像检查确诊为子宫腺肌病合并不孕症。纳入标准：(1)年龄18～42岁；(2)血清基础促卵泡激素(FSH)<10 U/L；(3)阴道超声检查提示单侧卵巢窦卵泡计数为3个及以上；(4)均知情同意，并书面签署知情同意书[4]。排除标准：(1)既往有卵巢低反应史者；(2)合并严重心、脑、肝、肾等重要脏器功能损害患者；(3)子宫畸形者；(4)子宫肌瘤者；(5)近6个月内有性激素治疗史者；(6)IVF禁忌证者。按随机数字表法将患者分为观察组和治疗组各60例。观察组患者年龄18～41岁，平均(32.35±3.45)岁；不孕病程2～8年，平均(4.26±3.64)年；平均基础FSH(7.26±2.34)U/L。对照组患者年龄18～42岁，平均(32.05±3.63)岁；不孕病程2～9年，平均(4.63±3.72)年；基础FSH(7.47±2.53) U/L。2组患者年龄、不孕病程以FSH水平等基础资料相似，具有可比性。

1.2方法

对照组患者单独进行IVF-ET治疗。于排卵后第5日左右行阴道超声检查，测量子宫体积并记录，符合使用促性腺激素标准[子宫内膜厚度<5 mm，血清FSH<5 U/L、雌二醇<110 pmol/L、黄体生成素(LH)<3 U/L及阴道超声检查显示双侧卵巢卵泡直径<10 mm]后给予促性腺激素治疗，150～300 U/d。观察组患者在月经周期第2～4日行超声检测，记录卵巢窦卵泡数和子宫体积，并给予醋酸亮丙瑞林微球(上海丽珠制药有限公司，批准文号：国药准字H20093852，规格：3.75 mg)皮下注射，1次3.75 mg，每4周给药1次。初次给药应从月经周期的第1～5日开始。给药后患者需定期进行超声检查，根据子宫体积大小确定药物使用次数。用药20 d后，测量患者卵泡直径和血雌二醇水平，当卵泡直径为5～10 mm且血雌二醇水平保持在110～180 pmol/L时，每日给予150～300 U的促性腺激素(Gn)促排卵。2组患者均在注射人绒毛膜促性腺激素后36～38 h内取卵，在注射39～42 h内受精，根据取卵日精液质量和既往助孕情况选择受精方式。自取卵日开始给予黄体支持，至成功妊娠3个月停止使用，若助孕失败，则立即停止使用，取卵后的2～3 d行胚胎移植。

1.3观察指标

观察并记录2组患者治疗前后子宫体积变化、促性腺激素使用情况、临床结局等指标。在胚胎移植2周后检测人绒毛膜促性腺激素，胚胎移植4周左右行阴道超声检查，发现妊娠孕囊诊断为临床妊娠[5]。受精率(%)=受精卵数/获卵总数×100%；临床妊娠率=妊娠病例数/总病例数×100%；卵裂率=卵裂数/受精卵总数×100%；优质胚胎率=优质胚胎数/卵裂数×100%；胚胎种植率=(着床胚胎数/正常胚胎移植数)×100%。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理，计数资料进行χ2检验，计量资料进行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.12组患者治疗前后子宫体积变化比较

治疗后，观察组和对照组患者的子宫体积分别为(85.53±65.72)、(102.31±68.93)cm3，均较治疗前的(182.32±72.56)、(180.55±73.91)cm3显著缩小，且观察组患者明显小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.22组患者Gn使用情况、获卵数、优质胚胎数及受精率比较

观察组患者Gn平均使用时间明显长于对照组，平均使用量明显高于对照组，获卵数和优质胚胎数明显少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。观察组、对照组患者受精率分别为66.48%、66.93%，2组的差异无统计学意义(P>0.05)。

表1　2组患者Gn使用情况、获卵数、优质胚胎数及受精 情况比较Tab 1　Comparison of application of Gn, received number of oocytes, the number of high-quality embryos and fertilization between two ±s)

2.32组患者临床结局比较

观察组患者中，正常移植胚胎数为81枚，着床胚胎数为31枚，胚胎种植率为38.27%(31/81)；移植周期共44个，妊娠例数为31例，临床妊娠率为51.67%(31/60)，流产率为3.22%(1/31)。对照组患者中，正常移植胚胎数为103枚，着床胚胎数为35枚，胚胎种植率为33.98%(35/103)；移植周期共52个，妊娠例数为33例，临床妊娠率为55.00%(33/60)，流产率为3.03%(1/33)。2组患者临床结局的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.42组患者妊娠成功和失败者促排卵情况比较

2组患者中，妊娠成功者的受精卵、双源核以及优质胚胎率均高于妊娠失败者，差异有统计学意义(P<0.05)，但2组的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

3　讨论

3.1子宫肌腺病合并不孕的发病机制

不孕症为子宫肌腺病常见合并症，病理机制较为复杂。相关研究结果表明，子宫肌腺病可能会影响基因表达、子宫蠕动，导致子宫内膜蜕膜化不全；子宫内膜腺体中大量巨噬细胞聚集，其分泌的细胞因子和活性氧等均会影响到子宫内膜的容受性，影响胚胎着床，进而影响生育[6-8]。子宫肌腺症引起不孕的原因和促性腺激素释放激素(GnRH)-a引起子宫内膜和肌层交界处过度增生有关，同时，前列腺素和炎性因子均会增加子宫内膜和肌层交界处的收缩频率，造成输卵管和子宫异常收缩，最终影响精子的输送和胚胎植入[9]。

3.2GnRH-a治疗子宫肌腺病价值

研究结果表明，应用GnRH-a治疗子宫肌腺病可显著缩小病灶体积和子宫体积，改善患者不孕症状，提高不孕症患者的临床妊娠率[10]。GnRH-a可与脑垂体上的GnRH受体结合，对FSH和LH抑制效果良好，可降低机体内雌激素，让机体保持低雌激素水平，减少雌激素对子宫肌腺病灶的供给，子宫肌腺病灶自然会明显缩小，患者痛经症状也会得到明显改善[11]。磁共振成像显示，GnRH-a治疗子宫肌腺病还能恢复患者子宫内膜-肌层交界处的正常厚度。同时研究结果还显示，GnRH-a还具有调节机体免疫力的作用，可抑制过氧硝酸盐、一氧化碳以及肝药酶CYP 的表达，减少组织血管生成和炎症反应，诱导细胞凋亡，从而改善子宫内膜对胚胎的接受性，提高临床妊娠率[12]。

表2　2组患者妊娠成功者和失败者促排卵情况比较Tab 2　Comparison of stimulated ovulation conditions in pregnancy success patients and pregnancy failure patients

注：与同组妊娠失败比较，#P<0.05

Note：vs. the pregnancy failure patients in the same group,#P<0.05

3.3醋酸亮丙瑞林微球用于子宫肌腺病合并不孕症

醋酸亮丙瑞林微球为GnRH-a的长效缓释制剂，临床被广泛应用于子宫肌腺病的治疗。 刘利利等[13]研究结果显示，观察组治疗后的子宫体积较使用IVF-ET治疗的对照组显著缩小，且观察组治疗后妊娠成功者的受精率、双原核率以及优质胚胎率均高于妊娠失败者。周黎明等[14]给予腺肌病组患者醋酸亮丙瑞林微球超长方案超促排卵后，加以IVF-ET治疗166个周期，给予对照组IVF-ET治疗，共治疗200个周期，发现腺肌病组治疗后的体积为(86±67) cm3，较治疗前的(180±73) cm3显著缩小，2组患者IVF-ET结局的差异无统计学意义(P>0.05)，但腺肌病组中接受IVF-ET治疗后妊娠失败患者的受精率、双原核率及优质胚胎率明显低于妊娠成功者。

本研究结果显示，观察组患者子宫体积较治疗前显著缩小，使用醋酸亮丙瑞林微球进行超促排卵后，无患者发生早发隐匿性LH峰和提前排卵。2组患者胚胎种植率、临床妊娠率及流产率的差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者获卵数、优质胚胎数低于对照组，可能与GnRH-a对卵巢的长期抑制有关，若短时间内卵巢对外源性FSH/人绝经期促性腺激素(HMG)的反应阀值升高，其FSH/HMG用量也会相应增加，导致成熟卵泡和获卵数量减少[15]。

虽然GnRH-a可以减轻子宫肌层纤维化程度，改善内膜性炎性反应，并提高临床种植率和妊娠率，但是GnRH-a不能根治子宫肌腺病肌层纤维化改变，因此患者仍然存在流产的风险[13]。本研究中，观察组患者的流产率为4.35%，对照组为3.45%。观察组和对照组妊娠成功患者受精率、双源核率以及优质胚胎率均显著高于妊娠失败患者，但2组的差异无统计学意义(P>0.05)，与相关研究[16]结果一致，究其原因，可能与2组患者优质胚胎率较高有关，优质胚胎数量越多，其妊娠成功率也就越高。

综上所述，醋酸亮丙瑞林微球治疗子宫腺肌病合并不孕症患者，可以显著缩小其子宫体积，联合IVF-ET治疗，可显著提高妊娠成功率，值得临床推广。

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Observation on Efficacy of Leuprolide Acetate Microspheres Combined with IVF-ET in Treatment of Adenomyosis Complicated with Infertility

WU Min， XIAO Lin， KE Jingzhen

(Dept.of Gynaecology and Obstetrics, Daye People’s Hospital, Hubei Daye 435100, China)

OBJECTIVE：To investigate the clinical leuprolide acetate microspheres combined with IVF-ET in treatment of adenomyosis complicated with infertility. METHODS: 120 patients with adenomyosis complicated with infertility admitted from Jan. 2014 to Jan. 2015 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 60 cases in each. The observation group were treated with leuprolide acetate microspheres combined with in vitro fertilization and embryo transfer(IVF-ET), while the control group onlyP<0.05); and patients in the observation group in the Gn application time was significantly longer than that in the control group, the average application amount in the observation group was higher than that in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05); patients in the observation groupP<0.05); there was no significant difference in the fertilization rate and clinical outcomes of two groups (P>0.05). Of the two group of patients, the rate of fertilized eggs, dual nuclear rate and high-quality embryo rate in pregnancy success patients were higher than those of pregnancy failure patients, with significant difference(P<0.05)，but the difference between the two groups was no statistical significance(P>0.05). CONCLUSIONS: Leuprolide acetate microspheres combined with IVF-ET in treatment of adenomyosis complicated with infertility can significantly improve the assisted reproductive effects with clinical significant advantages. It is worthy to be popularized.

number of oocytes and the number of high-quality embryos were significantly less than those in the control group, the difference was statistically significant (

IVF-ET, the efficacy of two groups were observed and recorded. RESULTS: After treatment, the uterine volume of observation group were significantly less than that before treatment, and significantly less than the control group, the difference was statistically significant (

Adenomyosis; Infertility; Embryo transfer; Leuprolide acetate microspheres; Acid leuprolide microspheres

2016-01-20)

R984

A

1672-2124(2016)07-0905-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.015

*主治医师。研究方向：妇产科疾病。E-mail:2149088579@qq.com