两性霉素B脂质体治疗侵袭性真菌感染的疗效观察Δ

侯幸赟，刘　震，缪海均，朱　跃，张　莉，冯　瑾，陈万生

(第二军医大学附属长征医院药学部，上海　200003)



两性霉素B脂质体治疗侵袭性真菌感染的疗效观察Δ

侯幸赟*，刘震，缪海均，朱跃，张莉，冯瑾，陈万生#

(第二军医大学附属长征医院药学部，上海200003)

目的：探讨两性霉素B脂质体治疗重症监护病房(intensive care unit，ICU)侵袭性真菌感染(invasive fungal innfections，IFI)的临床疗效及安全性。方法：观察35例急救科ICU IFI患者使用两性霉素B脂质体的临床疗效及不良反应发生情况。结果：35例患者中，痊愈7例，显效18例，进步5例，无效5例，总有效率为71.43%，其中，白色假丝酵母菌和近平滑假丝酵母菌感染患者的治疗总有效率分别为77.78%(7/9)和83.33%(5/6)；患者共发生不良反应16例，均较轻微，经对症治疗后均能得到控制。结论：两性霉素B脂质体用于ICU IFI患者的疗效确切，不良反应较少，在临床应用上有较大的优势。

重症监护病房； 侵袭性真菌感染； 两性霉素B脂质体

近年来，在重症监护病房(intensive care unit，ICU)中，由于广谱抗菌药物、免疫抑制剂、糖皮质激素的广泛应用，恶性肿瘤、严重创伤、腹部复杂手术等严重疾病患者数量的增多，侵袭性真菌感染(invasive fungal innfections，IFI)的发病率有逐年升高的趋势[1]。两性霉素B具有广谱抗真菌活性，对深部真菌感染有较高的临床治疗价值，但严重的不良反应限制了其的临床应用。而其新剂型两性霉素B脂质体(amphotericin B liposome，L-AmB)不仅具有不通过肝药酶CYP同工酶代谢、与其他大多数药物的代谢无相互作用等优点，还能增加药物的疗效、减少药物的治疗剂量、降低药物的毒性，具有较好的临床效果[2-3]。本研究观察了L-AmB治疗IFI的疗效及不良反应，现报告如下。

1　资料与方法

1.1资料来源

收集2014年1月—2015年6月第二军医大学附属长征医院ICU确诊为IFI的重症患者35例，均符合《重症患者IFI诊断与治疗指南(2007)》IFI的诊断标准。其中，男性27例，女性8例；年龄32～84岁，中位年龄55岁；原发病方面，支气管肺炎9例，重症肺炎9例，严重脓毒血症4例，慢性阻塞性肺疾病急性加重期3例，隐球菌性脑膜炎3例，多发伤2例，腹腔感染2例，双侧胸腔积液1例，全身多发性骨肿瘤1例，免疫性血小板减少性紫癜1例。所有患者用药前均进行血常规、尿常规、肝肾功能和血电解质等检查，均有IFI临床表现并经过1次或多次痰、尿、血、引流液、中心静脉导管尖端等标本送检的阳性结果。

1.2方法

所有患者均应用L-AmB(上海新亚药业有限公司，规格：10 mg/瓶)，以注射用水稀释后加入5%葡萄糖注射液500 ml中，于微量泵自中心静脉缓慢静脉滴注(滴注时间为6 h以上，滴速不超过30滴/min，遮光应用)。

1.3观察指标与疗效判定标准

于治疗前后及治疗过程中监测患者的肝肾功能、血常规、电解质、心电图等，观察有无寒颤、发热、恶心、呕吐、静脉炎等。按“肯定有关”“可能有关”“可能无关”“无关”“无法评定”5级进行评价，前两者计为药品不良反应。按照《抗菌药物临床研究指导原则》确定疗效：(1)痊愈，真菌感染的临床症状、体征、实验室检查及X线检查均恢复正常；(2)显效，病情明显好转，但临床症状、体征、实验室检查及X线检查4项中有1项未完全恢复正常；(3)进步，真菌感染的临床表现及实验室检查、X线检查结果有所改善，但不明显，4项中有2项未完全恢复正常；(4)无效，用药72 h后真菌感染的临床表现、实验室检查及X线检查无任何改变，甚至恶化。总有效率=(痊愈病例数+显效病例数)/总病例数×100%[4]。

2　结果

2.1L-AmB的使用情况

35例患者中，16例用药4～7 d，人均L-AmB用量为109 mg；12例用药8～10 d，人均L-AmB用量为210 mg；7例用药11～15 d，人均L-AmB用量为455 mg。

2.2L-AmB的临床疗效

35例患者中，痊愈7例，显效18例，进步5例，无效5例，总有效率为71.43%。L-AmB对于新型隐球菌感染的总有效率为0，其余检出菌都能被较好地清除，尤其是白色假丝酵母菌和近平滑假丝酵母菌，见表1。

表1　L-AmB对不同真菌感染的临床疗效Tab 1　Clinical efficacy of L-AmB in treatment of fungal infections

2.3不良反应发生情况

35例患者共发生不良反应16例，不良反应发生率为45.71%；其中，2例患者合并2种不良反应，12例患者仅出现1种不良反应，经对症治疗后均能得到控制。低钾血症是出现频率最高的不良反应(9例，占总病例数的25.71%)，经补钾治疗后可很快纠正，未发生严重的电解质紊乱。其次为寒战、发热(3例，占总病例数的8.57%)，减慢泵入速度并予以地塞米松5 mg静脉注射后症状消失，可继续用药。再次为肝功能受损(2例，占总病例数的5.71%)，表现为丙氨酸氨基转移酶轻度升高，积极护肝治疗后恢复正常。另外，消化道反应(恶心、呕吐)1例(占总病例数的2.86%)，患者可耐受，因此未做处理；肾功能受损1例(占总病例数的2.86%)，表现为肌酐及尿素氮水平轻度升高，予以停药，1周后复查肾功能恢复正常。

3　讨论

ICU中接受广谱抗菌药物、机械通气、侵入性操作、经历大手术或严重创伤的患者居多，因此，IFI发生率高于普通病房[5]。由于患者病情危重，合并IFI后病死率很高，因此，ICU中IFI的诊断和治疗的及时性非常重要[6]。国内外多数文献报道，最常见的真菌感染仍以白假丝酵母菌为主[7]，但其感染率呈逐年下降趋势，而非白假丝酵母菌的感染率则呈上升趋势。本研究所检出的病原菌中虽仍以白色假丝酵母菌为主(占25.71%)，但其已非绝对优势菌，热带假丝酵母菌和近平滑假丝酵母菌在分离株中的构成比分别为22.86%和17.14%。35例患者中，治疗有效25例，总有效率为71.43%。除新型隐球菌外，L-AmB对其他真菌感染的有效率达60%以上，其中，对于白色假丝酵母菌和近平滑假丝酵母菌的治疗有效率分别为77.78%和83.33%，但针对新型隐球菌及曲霉菌宜联合应用唑类抗真菌药[8]。

ICU的重症患者往往需严格限制液体入量，多数患者使用中心静脉导管，因此研究中均采用避光、持续微量静脉泵注的给药方式，不良反应发生率相对较低。本研究结果显示，低钾血症，寒战、发热，氨基转移酶升高是L-AmB的主要不良反应，其发生率分别为25.71%、8.57%、5.71%。发生低血钾可能是由于肾小管的破坏导致对钾的吸收减少[9]，一般常规静脉或口服补钾可恢复正常；在治疗过程中有可能会出现不同程度的寒战、发热现象，可静脉滴注小剂量(3～5 mg)地塞米松以减轻症状；虽然L-AmB能有效降低肾毒性的发生，但其肾毒性依然不容忽视，L-AmB治疗期间应定期监测肝肾功能，警惕可能出现的肝肾功能异常。

综上所述，L-AmB抗真菌谱范围广、活性强、疗效确切，不良反应小，患者耐受性高。因此，在加强监护、密切监测的条件下，L-AmB可广泛用于IFI的治疗，尤其适用于急危重症的真菌感染患者、使用其他抗真菌药治疗无效的患者，还可用于某些高危人群的预防性抗真菌治疗，在临床应用上有较大的优势。

[1]吴真，徐晓刚.深部真菌病的实验诊断进展[J].中国感染与化疗杂志，2014，14(1)：82-85.

[2]张静，徐敬根.两性霉素B与两性霉素B脂质体治疗真菌感染的疗效比较[J].当代医学，2011，17(9)：102-103.

[3]沈银忠.两性霉素B脂质体的临床合理应用[J].中国抗生素杂志，2015，40(7)：495-499.

[4]王学莉，伏添，王成立，等.两性霉素B治疗侵袭性肺部真菌感染的临床分析[J].中国真菌学杂志，2014，9(3)：163-166.

[5]莫为春，刘国平，张志华，等.上海金山医院重症监护病房2年深部真菌感染病例回顾性分析[J].中国真菌学杂志，2009，4(5)：291-292.

[6]中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南：2007[J].中华内科杂志，2007，46(11)：960-966.

[7]祁春艳，张深栾，何志红,等.不同时机两性霉素B脂质体治疗慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺部真菌感染的疗效及安全性探讨[J].中华临床医师杂志：电子版，2013，7(5)：1923-1926.

[8]霍达凯.两性霉索B脂质体与伏立康唑联合治疗肺结核合并侵袭性肺曲霉菌病的疗效观察[J].中国医药指南，2014，12(11)：55-56.

[9]李景贺，李彦卿，姚子龙，等.小剂量两性霉素B脂质体对恶性血液病患者肾功能及血钾的影响[J].解放军医学院学报，2015，36(12)：1192-1194.

Observation on Efficacy of Amphotericin B Liposome in Treatment of Invasive Fungal InfectionsΔ

HOU Xingyun, LIU Zhen, MIAO Haijun, ZHU Yue, ZHANG Li, FENG Jin， CHEN Wansheng

(Dept.of Pharmacy, Changzheng Hospital Affiliated to the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical efficacy and safety of amphotericin B liposome in treatment of invasive fungal infections(IFI) in intensive care unit(ICU). METHODS: The clinical efficacy and adverse drug reactions of amphotericin B liposome in treatment of 35 patients with IFI in ICU from emergency department were observed. RESULTS: Of the 35 cases, there were 7 cases cured, 18 cases with marked effects, 5 cases with progress and 5 cases inefficacy. The total effective rate was 71.43%, among which, the total effective rates of candida albicans and candida parapsilosis were respectively 77.78%(7/9)and 83.33%(5/6). There were 16 cases of mild adverse drug reactions, which could be controlled after symptomatic treatment. CONCLUSIONS: The efficacy of amphotericin B liposome in treatment of IFI in ICU is significant, with few adverse drug reactions. It possesses great advantage in clinical application.

Intensive care unit; Invasive fungal infections; Amphotericin B lipesome

2016-05-28)

上海市科委基金项目(No.12DZ1930405)

主任药师，教授，医学博士。研究方向：医院药学。E-mail：chenws126@126.com

R978.5

A

1672-2124(2016)07-0878-02

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.005

*主管药师，医学硕士。研究方向：临床药学。E-mail：hxy0122@163.com