TKA术后肝素应用诱导血小板减少症的诊治体会及文献复习

张欢，阴晓晴，杨晓宁

(山西省运城市同德医院骨科，山西 运城　044000)



个案

TKA术后肝素应用诱导血小板减少症的诊治体会及文献复习

张欢，阴晓晴，杨晓宁

(山西省运城市同德医院骨科，山西 运城044000)

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)因其良好的抗凝效果及较高的安全性被广泛应用于骨科大手术术后深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)的预防，但骨科医师对其可能出现的严重并发症-肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)却了解很少。HIT即肝素诱导的血小板减少症，是使用肝素所引起的严重并发症，国外报道接受肝素或低分子肝素治疗患者的HIT发病率为0.5%～5%。本院2012年11月即出现1 例全膝关节置换术后应用LMWH抗凝时引起的血小板减少症伴下肢深静脉血栓形成且合并脑出血，经及时治疗患者最终痊愈，现将HIT治疗过程中的经验以及国内外研究进展进行总结，现报告如下。

1　病例资料

患者，女，56 岁，因“右膝骨关节炎(重度)”入院，术前血小板294×109/L，下肢静脉彩超无异常。于2012年11月6日在我院行右侧人工全膝关节置换术，术后12 h应用低分子肝素钙5 000 U，1次/日皮下注射抗凝治疗。术后第10天突然出现心动过速、高血压、呼吸急促、意识模糊等现象，急查血常规：血小板14×109/L；电解质：钾3.4 mmol/L，钠108 mmol/L，氯74.9 mmol/L，钙1.8 mmol/L。立即停用低分子肝素钙并给予补液纠正电解质紊乱等对症支持治疗。术后第12天行头颅CT示：左侧颞叶深部脑出血破入左侧脑室(约24 mL)，查D-二聚体6 822 μg/L，13：20给予输入血小板1治疗量。术后第14天查下肢静脉彩超示：左大隐静脉、左腘静脉、左胫后静脉、左肌间静脉血栓形成，查血小板42×109/L。术后第15天行右股静脉置管方便静脉补液。术后第16天查血小板55×109/L，脑出血基本稳定，用阿加曲班0.2～0.3 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入抗凝治疗，使APTT保持在基础值1.5倍。术后第17天查血小板71×109/L，下肢静脉彩超提示：右股静脉血栓形成，右髂外静脉、股总静脉、股浅静脉几近闭塞。治疗上开始增加阿加曲班用量为0.8～1.2 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入，使部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)保持在基础值2倍，血小板计数逐渐回升。术后第22天查血小板116×109/L，D-二聚体1 127 μg/L。术后第24天开始加用华法林钠片3 mg/日抗凝，和阿加曲班重叠使用5 d后停用阿加曲班，单用华法林抗凝，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)保持在2.5左右。治疗过程中，患者有反复发作的低钠血症，后查明原因，为肾上腺皮质功能减退引起，给予激素替代治疗后恢复正常。患者于术后49 d痊愈出院，出院后继续口服华法林抗凝6个月，定期随访，患者精神状态良好，生命体征平稳，行走正常，右膝关节功能良好。

2　讨　　论

HIT为药物相关性免疫介导的血小板减少最常见原因。实验室检查主要表现为血小板减少，而主要并发症却是病理性(通常是致命性的)血栓形成，称为肝素诱导的血小板减少伴血栓形成综合征(heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis syndrome，HITTS)。

2.1分型HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型不是免疫性反应，是一种良性反应，血小板计数多大于100×109/L，极少显著降低，且可自行恢复。Ⅱ型HIT是一种免疫反应，能引起严重血小板减少，多发生在应用肝素后的第5～14天内，血小板计数多降至(20～80)×109/L。其发病机制为：血小板被激活后存在于血小板α颗粒内的血小板因子4(Platelet factor 4，PF4)被释放出来，其C端含高浓度赖氨酸残基且带正电荷的四聚体与带大量负电荷的肝素分子高亲和力结合，形成肝素-PF4(H-PF4)复合物。肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4复合物后二者构象均发生改变，暴露出多个抗原表位，触发免疫反应，产生免疫球蛋白，即HIT抗体。该抗体直接与H-PF4作用形成循环免疫复合物，循环免疫复合物经由Fc受体识别吸附于血小板膜受体，血小板大量激活后血小板膜囊泡释放具有促凝作用的微颗粒；该抗体也可与单核细胞相互作用，使单核细胞释放组织因子。微颗粒和组织因子的释放激活凝血系统，凝血酶生成增加，引起血小板沉积及消耗，导致血栓形成[1-2]。Ⅱ型HIT的发生与肝素制剂的分子量和来源有关，如来自小牛肺脏的肝素比取自猪肠黏膜的肝素发生率高，普通肝素(unfractionated heparin，UFH)比低分子量肝素发生率高，其发生不受给药剂量和途径的影响，很少出现出血，而是形成致命性血栓。

2.2临床表现血小板进行性减少、动静脉栓塞和局部皮肤损害是其常见的临床表现。动脉血栓栓塞常发生于脑、大外周动脉或留置导管部位，导致中风、四肢缺血坏死或器官缺血、梗死，罕见部位(如脑静脉窦)栓塞，常提示HIT。继发于肾上腺静脉血栓形成的肾上腺出血性梗死是急性肾上腺功能减退的常见原因[3]。本病例患者即出现肾上腺皮质功能减退。局部皮肤损害表现为局部注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死，通常发生于肝素治疗5 d后。全身急性反应包括寒战、肌肉僵直、发热、心动过速、大汗及恶心等，罕见症状有急性一过性遗忘。

2.3诊断HIT尚无可靠确诊方法，主要根据临床表现结合HIT抗体检测确诊。有人提出以下确诊条件：a)应用肝素前，血小板计数正常(>120×109/L)；b)应用肝素后血小板进行性降至小于(60～100)×109/L或较应用前下降(≥50%)；或血小板计数较应用肝素前下降(≥30%)，并伴有急性血栓形成；c)HIT抗体阳性；d)停用肝素后血小板计数恢复正常；e)排除其他引起血小板减少的原因[3]。HIT很少一开始就得到明确诊断，且HIT抗体检测并不是每个医院常规开展的检验项目，确诊HIT有一定难度。因此我们认为，依据临床表现对于临床高度怀疑HIT的患者，应立即停用肝素，改为直接凝血酶抑制剂抗凝，无需等待实验室检测结果！此外，4Ts评分系统[4]也可帮助筛选HIT高危患者。

表1　4Ts评分系统

2.4治疗HIT一旦确诊应立即停用肝素并给予抗凝血酶治疗，即使存在明显的血小板减少症。凝血酶的过多形成是HIT的主要病理改变，因此直接凝血酶抑制剂和类肝素应作为首选治疗药物，前者抑制凝血酶的活性，后者抑制凝血酶形成[5]。美国胸科医师协会抗栓指南第九版(ACCP9)建议：对于伴有血栓形成的HIT患者或单纯性HIT患者，如果肾功能正常，建议使用阿加曲班或重组水蛭素或达那肝素钠治疗，优于其他非肝素抗凝剂治疗(推荐级别：2C级)。对于伴有血栓形成的HIT患者且伴有肾功能不全，建议使用阿加曲班治疗，优于其他非肝素抗凝剂治疗(推荐级别：2C级)。直接凝血酶抑制剂重组水蛭素和阿加曲班已被美国FDA批准可用于治疗HIT。目前新型口服抗凝药如利伐沙班，与PF4不存在交叉作用[6]，有望成为HIT患者抗凝治疗的理想药物。本病例使用阿加曲班治疗成功。阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，通过和凝血酶的活性部位可逆性结合起抗凝作用，它可延长凝血酶原时间，因此用其抗凝治疗时需监测APTT。临床治疗HIT的静脉应用剂量为1.7～2.0 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入，并通过APTT来调整，APTT控制在基础值的1.5～3倍之间，并持续5～7 d，血小板计数恢复正常后(多个文献认为大于150×109/L)，开始加用华法林抗凝，从3 mg开始，并和阿加曲班重叠使用5 d，INR控制在2.0～3.0，然后停用阿加曲班，单用华法林抗凝。对于单纯HIT患者，抗凝治疗持续至血小板恢复正常后2～4周，对于伴有血栓形成的HIT患者，华法林抗凝应持续至血小板恢复正常后6个月。

治疗中需注意：a)HIT的本质是一种免疫反应，因此输注血小板不建议采用。本病例患者在输注血小板后即引发了全身急性反应。b)尽量避免一切外周深静脉的穿刺操作。c)华法林早期可导致维生素K依赖蛋白C的耗竭，加重患者高凝状态，并可导致皮肤、肢体坏疽形成，应避免在HIT早期使用[7]。d)禁止植入腔静脉滤器，因其常常可引起破坏性的腔、髂和下肢静脉血栓形成。这一点和b)是原理相通的，因为任何损伤深静脉内皮的操作都会引起血小板的聚集而增加血栓风险。e)关于HIT合并脑出血的患者，建议保守治疗，北京协和医院骨科曾报道1 例HIT合并脑出血行开颅血肿清除+去骨瓣减压术，预后很差，呈植物人状态。本病例患者即合并脑出血，我们的经验是保守治疗，观察脑出血的病情变化，若无出血增多迹象，则可以进行抗凝治疗。f)警惕HITT继发的肾上腺功能减退。

2.5预后HIT的主要风险是并发血栓栓塞症，血小板计数已恢复正常的血栓形成风险仍然存在，发生血栓者有很高的致残率和死亡率，因此其预后取决于血栓栓塞症的有无及严重程度。2.6预防HIT是使用LMWH抗凝极其罕见的并发症，但可继发DVT、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和脑出血等严重后果。因其发病隐匿凶险，预防的关键是提高对此病的认识和警惕，对使用LMWH抗凝者应常规监测血小板计数变化，早发现、早停药、早治疗，以改善预后，降低致残率和病死率。

参考文献：

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[6]Krauel K，Hackbarth C，Furll B，et al．Heparin-induced thrombocytopenia：in vitro studies on the interaction of dabigatran，rivaroxaban，and low-sulfated heparin，with platelet factor 4 and anti-PF4/heparin antibodies[J]．Blood，2012，119(5)：1248-1255．

[7]Warkentin TE，Greinacher A，Koster A，et al．Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Pratice Guidelines (8th Edition)[J]．Chest，2008，133(6 Suppl)：340-380．

收稿日期：2016-01-10

作者简介：张欢(1985- )，男，主治医师，山西省运城市同德医院骨科，044000。