戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂对绝经前转移性乳腺癌患者骨密度的影响

宋亚琪, 牛凤玲, 林　婷, 王秀丽, 段韩立

(河北省唐山市人民医院, 1.乳腺科; 2.泌尿外科; 3.外联部, 河北 唐山, 063000)



戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂对绝经前转移性乳腺癌患者骨密度的影响

宋亚琪1, 牛凤玲1, 林婷1, 王秀丽2, 段韩立3

(河北省唐山市人民医院, 1.乳腺科; 2.泌尿外科; 3.外联部, 河北 唐山, 063000)

摘要:目的探讨戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂对绝经前转移性乳腺癌患者骨密度的影响。方法选取120例绝经前转移性乳腺癌患者为研究对象，随机分为两组，对照组使用他莫昔芬治疗，实验组使用戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂治疗，观察两组患者在治疗不同时段骨密度、血清雌二醇及促卵泡激素的变化。结果实验组在治疗后各个时段骨密度均显著低于对照组(P<0.05或P<0.01); 实验组在治疗后各个时段雌二醇及促卵泡激素水平均较治疗前下降，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01), 对照组治疗前后雌二醇及促卵泡激素水平无明显变化(P>0.05)。结论内分泌治疗可导致绝经前转移性乳腺癌患者骨量丢失，戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂对骨密度的影响更明显。

关键词:转移性乳腺癌; 绝经前; 戈舍瑞林; 芳香化酶抑制剂; 骨密度

乳腺癌是女性恶性肿瘤发病率最高的疾病之一，内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要手段[1]。对于激素受体阳性的绝经前转移性乳腺癌患者，卵巢功能抑制(OFS)联合芳香化酶抑制剂(AI)治疗，对他莫昔芬(TAM)的标准治疗地位提出了挑战。研究[2]表明, OFS联合AI治疗绝经前转移性乳腺癌，临床获益率高，生存期长，是一线治疗的较好选择。然而，联合内分泌治疗会显著降低患者体内雌激素水平，进而可能加快患者骨量流失，导致骨质疏松性骨折风险增加，影响患者的生存质量和治疗依从性[3]。本研究分析了120例经内分泌治疗的绝经前转移性乳腺癌患者的临床资料，探讨OFS联合AI治疗对患者骨量的影响，现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2010年5月―2013年6月在唐山市人民医院接受治疗的绝经前转移性乳腺癌患者120例为研究对象，均为女性。入组标准: ① 均符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南》[4]相关标准; ② 均经病理诊断出现局部复发或经两种以上影像方法判断的远处转移乳腺癌; ③ ER或PR阳性; ④ 绝经前; ⑤ 随诊记录完整，卡氏评分>70分; ⑥ 临床检查心电图、血液学指标及肝肾功能大致正常。排除标准: ① 有影响骨代谢的疾病; ② 正在使用影响骨代谢的药物。采用随机数字表法将患者分为2组，各60例。对照组年龄26～40岁，中位年龄36岁；淋巴结或软组织转移18例，内脏转移26例，骨转移16例。实验组年龄28～41岁，中位年龄34岁；淋巴结或软组织转移20例，内脏转移25例，骨转移15例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2方法

对照组口服他莫昔芬20 mg, 1次/d, 28 d为1个治疗疗程。实验组采用戈舍瑞林3.6 mg, 皮下注射，1次/28 d, 芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑1 mg或来曲唑2.5 mg, 1次/d, 连续口服4周为1个疗程。

1.3观察指标

使用双能X线骨密度测量仪分别检测2组患者基线及第6、12、24个月时腰椎和股骨颈骨密度，并同期监测2组患者血清雌二醇及促卵泡激素水平，比较2组患者之间的差异。

1.4随访

所有患者通过门诊或住院随访，每2～3个月1次，随访内容包括患者的治疗情况、生存情况、骨密度及血清激素水平。120例患者中位随访时间为8～57个月，平均(28±7.52)个月，无失访病例。

2结果

2.1随访结果

至随访结束，实验组死亡3例, 15例疾病进展后行解救化疗，其余患者继续接受治疗。对照组死亡8例，27例疾病进展后接受解救化疗，其余患者继续接受原方案治疗。实验组和对照组的总有效率分别为41.7%(25/60)和18.3%(11/60)。

2.22组不同时段骨密度比较

2组基线骨密度比较无显著差异(P>0.05)。实验组于治疗后第6个月腰椎及股骨颈骨密度开始下降，且持续至第24个月，与对照组比较各观察点差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01); 实验组与基线比较各观察点差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01), 对照组治疗24个月后，与基线比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　2组患者不同时段骨密度比较±s, g/cm2)

与对照组比较, *P<0.05, **P<0.01;

与基线比较, #P<0.0, ##P<0.01。

2.32组不同时段血清激素水平比较

2组基线血清雌二醇及促卵泡激素水平比较无明显差异(P>0.05)。实验组于治疗后第6、12、24个月血清雌二醇水平降低，与对照组比较各观察点差异具有统计学意义(P<0.01)。实验组各时段促卵泡激素水平低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)。对照组基线及各观察点血清雌二醇及促卵泡激素水平无明显变化(P>0.05)。见表2。

表2　两组不同时段血清雌二醇及促卵泡激素比较

与对照组比较, **P<0.01; 与基线比较, ##P<0.01。

3讨论

乳腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，内分泌治疗在综合治疗中起着重要作用。中国乳腺癌患者发病年龄较西方轻, 60%～70%是绝经前患者，临床上一直以TAM作为标准内分泌治疗手段[5]。然而，国内外研究[6-7]表明，对于绝经前激素受体阳性的转移性乳腺癌患者, OFS联合AI治疗疗效优于TAM, 临床获益率可达到56.3%～71.9%, 已是美国国家综合癌症网(NCCN)指南推荐的重要治疗手段。但联合内分泌治疗也会导致乳腺癌患者骨量流失，甚至引起骨质疏松性骨折等并发症[8]。

骨密度是目前诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险的最佳定量指标，可监测自然病程及评价药物干预疗效。国外研究[9]结果提示，骨密度的T值每下降1，骨质疏松骨折风险增加1.6～2.6倍。女性体内雌激素水平下降是引起骨密度降低、导致骨质疏松的重要因素。绝经前女性雌激素主要来源于卵巢，因此，绝经前乳腺癌患者在接受卵巢功能抑制治疗后，雌激素水平降低，导致骨量减少、骨密度降低，骨质疏松几率和骨折风险增加[10]。戈舍瑞林是药物性卵巢功能抑制的代表药物，它既可负反馈抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素，又可直接抑制垂体产生促卵泡激素，使绝经前患者的雌激素下降至绝经后水平，从而成为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者重要的内分泌治疗手段和进一步内分泌治疗的基础[11-12]。本研究分析了戈舍瑞林联合AI治疗绝经前转移性乳腺癌患者，发现实验组腰椎和股骨颈骨密度除基线外，其余各个时间点均显著低于对照组，相应时间点的雌激素达绝经后水平，促卵泡激素较对照组显著降低。以上结果证实，戈舍瑞林联合AI内分泌治疗可导致骨量丢失，而且较单用他莫昔芬作用明显。

内分泌治疗会导致骨量减少，尤其对于绝经前激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，联合内分泌治疗会进一步降低体内雌激素水平，导致骨质疏松和骨折等骨相关事件的发生[13]。因此，对接受内分泌治疗的乳腺癌患者，应常规给予补充钙剂和维生素D，定期监测骨密度，对已发生骨质疏松和有骨折风险的患者，及时给予抗骨质疏松药物治疗。

参考文献

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收稿日期:2016-03-23

基金项目:河北省卫生厅科研项目(13010520152128); 中国高校医学期刊临床专项资金(11529048)

通信作者:牛凤玲, E-mail: rmyynfl@163.com

中图分类号:R 737.9

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)13-056-03

DOI:10.7619/jcmp.201613016

Effect of goserelin combined with aromatase inhibitor on bone mineral density in premenopausal patients with metastatic breast cancer

Song Yaqi1, Niu Fengling1, Lin Ting1, Wang Xiuli2, Duan Hanli3

(1.DepartmentofBreastOncology; 2.DepartmentofUrologySurgery;3.DepartmentofPublicRelation,TangshanPeople′sHospital,Tangshan,Hebei, 063000)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of goserelin combined with aromatase inhibitor on bone mineral density in the premenopausal patients with metastatic breast cancer.Methods A total of 120 premenopausal patients with metastatic breast cancer were enrolled in this study.All the cases were randomly assigned into two groups, each group has 60 cases.The experimental group received goserelin for ovarian castration combined with aromatase inhibitor (anastrozole, letrozole) and the control group received routine tamoxifen monotherapy.The bone mineral density, serum levels of estradiol and follicle stimulating hormone in two groups were compared at different time points.ResultsThe decline of bone mineral density in experimental group was more remarkable at different time points after treatment than in control group (P<0.05 or P<0.01).Serum levels of estradiol and follicle stimulating hormone in experimental group were decreased significantly after treatment than before, and furthermore the decline was more obvious than in control group (P<0.01).Serum hormone levels before and after treatment in control group had no dramatic change (P>0.05).ConclusionA bone mineral loss will occur when premenopausal patients with metastatic breast cancer are treated with endocrine treatment, and its effect is more obvious if patients are treated with goserelin combined with aromatase inhibitor.

KEYWORDS:metastatic breast cancer; premenopausal; goserelin; aromatase inhibitor; bone mineral density