新辅助化疗后尼妥珠单抗联合调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究

徐正阳 任瑞平 袁祖国

新辅助化疗后尼妥珠单抗联合调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究

徐正阳 任瑞平 袁祖国

目的 探讨新辅助化疗后尼妥珠单抗联合调强放射治疗局部晚期鼻咽癌的疗效和不良作用。方法 中晚期鼻咽癌患者38例，应用多西紫杉醇、DDP、5-Fu新辅助化疗2个疗程后，采用尼妥珠单抗联合调强放射治疗，尼妥珠单抗针100mg自放疗第1天开始，静脉滴注，1 次/周，共6～8次；放疗采用6MV X线照射，全程应用调强放射治疗技术，DT66-70.4Gy/30～32次，6～7周完成。观察治疗的疗效和不良反应。结果 放疗结束后3个月鼻咽部CR 84.2%，PR 15.8%；颈部淋巴结CR 86.8%，PR 13.2%。1、2、3年生存率和无进展生存率分别为100%和93.3%、85.4%和80.2%、74.9%和64.2%。早期主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、口腔黏膜炎和脱发；晚期主要是口干和颈部肌肉纤维化。结论 新辅助化疗后尼妥珠单抗联合调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌疗效较好，不良反应少，患者可耐受，适合局部晚期鼻咽癌的治疗。

【关题词】 新辅助化疗 尼妥珠单抗 调强放射治疗 鼻咽癌

鼻咽癌是发生于头颈部常见的恶性肿瘤，放射治疗是公认的首选治疗方法。荟萃分析表明常规放疗时代，同期放化疗是局部鼻咽癌的标准治疗方案［1～2］。由于调强放疗（IMRT）在增加肿瘤照射剂量的同时，能够更好的保护正常组织。因此，IMRT已逐渐成为鼻咽癌放射治疗的首选方案。但仍有30%的局部晚期患者死于远处转移［3～5］，在其基础上配合同期化疗并未能降低远处转移［6］。因此需寻求新的与调强放疗结合的综合治疗模式。本文回顾性分析2011年3月至2014年3月38例局部晚期鼻咽癌患者的临床资料，观察采用新辅助化疗后尼妥珠单抗联合调强放射治疗的疗效和不良反应，报道如下。

1　 临床资料

1.1 一般资料 2011年3月至2014年3月初治局部晚期鼻咽癌患者38例，男27例，女11例。年龄33～65岁，中位年龄53岁。采用新辅助化疗后尼妥珠单抗联合调强放射治疗方案，所有患者均知情同意并签署同意书。入选标准：（1）经病理证实为初治鼻咽癌。（2）KPS评分≥70。（3）按2010年AJCC第七版鼻咽癌分期cT1-4N2-3M0或cT3-4N0-1M0 。（4）胸部X线片、腹部B超、骨ECT等检查无远处转移。临床分期Ⅲ期21例、Ⅳ期17例。

1.2 方法 （1）新辅助化疗：多西紫杉醇（齐鲁制药有限公司）60 mg/m2，第1天，静脉滴注；顺铂（齐鲁制药有限公司）30mg/m2，第1、2、3天，静脉滴注；5-FU（上海旭东海普药业有限公司）500mg/m2，第1、2、3天，静脉滴注；使用多西紫杉醇前1d、当天、后1d，口服地塞米松片8mg，2次/d，同时化疗前使用昂丹司琼针8mg静脉推注止吐，21d为1个周期，所有患者均接受2个周期新辅助化疗。（2）放射治疗：所有患者均制定个体化的IMRT计划，采用6MV X线，将原发灶和淋巴引流区包括锁骨上区全部涵盖在一个调强靶区内，一般设7～9个照射野。患者仰卧位，头颈肩热塑面模固定，定位CT增强扫描，扫描范围从头顶至气管隆突分叉。按照ICRU 50号和62号文件定义靶区和危及器官，在IMRT工作站的CT图像上逐层勾画。GTVnx为增强CT和增强MR显示的鼻咽部肿瘤区和咽后淋巴结；PGTVnx为GTVnx外放5mm（当GTVnx于脑干或脊髓邻近时外放1～3mm）；GTVnd为增强CT和增强MR显示的颈部转移淋巴结；CTV1为高危区，包括整个鼻咽、咽后淋巴区域、斜坡、颅底、蝶窦下部、咽旁间隙、鼻腔后部、上颌窦后1/3和有转移淋巴结的淋巴结区域；CTV2为低危区，包括无转移淋巴结的颈部淋巴结区域，PTV1、PTV2分别为CTV1、CTV2外放5mm，与皮肤表面的距离为3mm。靶区处方剂量：PGTVnx 66～70.4Gy/30～32次，PGTVnd 64.5～68.8Gy/30～32次，PTV1 60～62Gy/30～32次、PTV2 50～54.4Gy/30～32次。主要危及器官限制剂量：脑干、视神经、视交叉≤54Gy，脊髓≤45Gy，晶体≤9Gy，颞叶≤60Gy或1cc颞叶剂量≤68Gy，颞颌关节≤60Gy，腮腺50%体积剂量≤35Gy。物理师根据计划系统要求进行逆向治疗计划设计和计划优化。医师确定计划并进行剂量学验证和体位复核，验证合格后实施治疗。（3）靶向治疗：尼妥珠单抗注射液，百泰生物制药有限公司产品，100mg稀释于0.9%氯化钠溶液250ml中，于放疗前静脉滴注，时间＞60min，从放疗开始第1天起应用，放疗期间1次/周，共6～8次。

2　 结果

2.1 治疗完成情况 38例患者共注射尼妥珠单抗232次，平均每例患者6次（其中6例5次，23例6次，8例7次，1例8次）。所有患者均完成2次新辅助化疗。

2.2 近期疗效 治疗结束后3个月全部经MRI或者CT评价，其中鼻咽部CR 84.2 %（32/38），PR 15.8% （6/38）；颈部淋巴结CR 86.8%（33/38），PR 13.2%（5/38）。

2.3 生存情况 1、2、3年生存率为100%、85.4%、74.9%，1、2、3年无进展生存率分别为93.3%、80.2%，64.2%（见图1）。本组6例死亡，其中3例死于肿瘤转移，2例非肿瘤性因素，1例死因不明。目前尚有8例患者出现肿瘤复发或者转移，其中2例骨、肺转移，1例骨、肝转移，1例颈部复发伴肝转移，2例单纯骨转移，1例颅底复发和1例肺转移。余患者均健在。

图1 生存曲线图

2.4 不良反应 早期不良反应主要为白细胞下降、恶心呕吐、口腔黏膜反应和脱发，多为0～Ⅲ级。其中2例患者在新辅助化疗后出现Ⅳ级白细胞下降，经及时G-csf和预防性抗感染处理后，白细胞升至正常；其它不良反应包括部分患者肌肉和关节疼痛，面部痤疮样皮疹3例，轻度血压下降1例，经对症处理后均可耐受，未影响后续治疗的进行。口干和颈部肌肉纤维化为主要的远期反应，个别患者出现颞叶脑组织损伤，未发生Ⅲ、Ⅳ级晚期损伤。见表1。

表1 38例患者不良反应情况（n）

3　 讨论

鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，早期患者的治疗效果显著，5年的总生存率＞80%。在初诊的患者中，局部晚期占总病例的60%～70%。对这类患者单纯放疗的效果不理想，5年的生存率仅22%～50%，主要原因为局部区域复发或远处转移。IMRT的应用可显著提高鼻咽癌患者的局部控制率和总生存率，但仍有30%的局部晚期患者死于远处转移。因此，在调强放疗时代仍需继续探索更为有效的综合治疗方案。

新辅助化疗为放疗之前的化学治疗，优点为：（1） 无放疗造成的纤维化，局部血供良好，有利于药物作用于肿瘤部位的浓度。（2） 患者营养和免疫状况良好，对化疗有较好的耐受性及敏感性。（3）在短时间内减轻肿瘤负荷并缓解由于肿瘤引起的各种临床症状，增强放疗敏感性，同时也增强患者对疾病治愈的信心。（4）有杀灭远处亚临床转移灶可能。（5）化疗有效率决定适宜的局部治疗方案，肿瘤退缩可使随后的放疗计划更易设计并有助于优化放疗计划。常规放疗多个Meta分析［8］证实化疗尤其是同步放化疗，对提高局部晚期鼻咽癌总生存率和无瘤生存率有重要意义。介于以上理论基础，临床上新辅助化疗后同步放化疗的治疗组合成为研究的热点，也有不少的临床Ⅱ期研究，如中国香港Chan等［9］和徐正阳等［10］的研究结果显示，该治疗模式有较好的局部控制和生存获益。但同步放化疗的急性毒性不容忽视，尤其是在已进行新辅助化疗后的患者，其黏膜炎、消化道反应及血液学毒性尤为严重。如新加坡的Wee等［11］报道发生的Ⅲ、Ⅳ级的黏膜反应达75%和63%。

近年来，特异性强、毒副反应轻微的靶向治疗药物成为研究的另一热点，表皮生长因子受体（EGFR）在鼻咽癌中呈现高表达，有文献报导鼻咽原发肿瘤活检标本组织中EGFR表达率＞80%［12］，且研究表明EGFR过表达是影响鼻咽癌生存的独立预后因素［13，14］。尼妥珠单抗是人源化单克隆抗体药物，其通过阻断EGFR酪氨酸激酶通路可以抑制相关信号传递，从而抑制肿瘤增殖和转移。目前尼妥珠单抗已用于多项临床试验，在治疗鼻咽癌的过程中，尼妥珠单抗联合放疗提高治疗疗效但未增加放疗的副作用［15］。同时，尼妥珠单抗联合放疗或化疗在脑部恶性肿瘤、非小细胞肺癌治疗中疗效也获得肯定［16］。

作者对局部晚期鼻咽癌采用新辅助化疗后尼妥珠单抗联合调强放疗的综合治疗主要考虑：（1）尼妥珠单抗联合调强放疗治疗提高鼻咽癌局部控制率，改善治疗相关不良反应。（2）新辅助化疗杀灭肿瘤亚临床病灶，减少远处转移机会，两种治疗方式联合提高晚期鼻咽癌疗效的可能性。从观察的结果来看，38例患者均顺利完成，近期疗效鼻咽部CR84.2%，颈部淋巴结CR 86.8%，鼻咽和颈部RR100%；肿瘤的1、3年生存率和无进展生存率分别为100%和93.3%、74.9% 和64.2%，与既往的报道结果［3］类似。本组患者随访中出现26.3%转移，肿瘤远处转移仍然是患者治疗失败的主要原因。毒副反应主要是新辅助化疗中出现的骨髓抑制，及时应用G-Csf能使白细胞恢复正常，未发生严重感染；口腔黏膜多为Ⅰ～Ⅱ级，＞Ⅲ级发生率仅36.8%，比文献［9］报道明显减少。以上结果表明，新辅助化疗后尼妥珠单抗联合调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌疗效较好，毒副作用少，患者可耐受，可以作为局部晚期鼻咽癌患者有效的治疗方式。

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Objective To Investigate the effi cacy and side effects of nimotuzumab after neoadjuvant chemotherapy combined IMRT（intensity modulated radiotherapy） to the advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods The patients accounted for 38 cases of newly diagnosed patients with advanced nasopharyngeal carcinoma from March 2011 to March 2014，At the fi rst the patients are accepted two cycles of neoadjuvant chemotherapy of docetaxel、DDP、5-Fu、then nimotuzumab combined IMRT radiotherapy. Nimotuzumab was given intravenousy with a dosage of 100mg weekly for a total of 6～8 times since the fi rst day of radiotherapy. The radiotherapy is using 6MV X-ray IMRT technology，DT66-70.4 Gy/30-32 fractions，6～7 weeks to complete. Result After 3 months radiotherapy，84.2% achieved complete regression of primary tumor，15.8% had partical regression； the patients with synchronous nodal disease 86.8% had complete regression and 13.2% had partical regression. The survival rates and the progression-free survival rates of 1，2，3-year were 100% and 93.3%，85.4% and 80.2%，74.9% and 64.2%. The early major side effect includes myelosuppression，nausea and vomiting，oral mucositis and alopecia，Then the later side effect includes dry mouth and neck muscle fibrosis. Conclusion The nimotuzumab after neoadjuvant chemotherapy combined IMRT is more suitable for the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma because of the better effects，the fewer side effects and tolerable.

Neoadjuvant chemotherapy Nimotuzumab IMRT Rasopharyngeal cancer

315040 浙江省宁波市鄞州人民医院

1.3 疗效评价标准 按实体肿瘤疗效2009年RECIST标准［7］进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率（RR）为CR+ PR。化疗不良反应按美国国立癌症中心通用毒性标准进行评定分级，放疗不良反应参考RTOG放射损伤评估标准。总生存时间（OS）是从治疗开始至死亡或者末次随访时间，无进展生存时间（PFS）是治疗开始至疾病出现复发或者转移的时间。

1.4 随访 采用门诊复查、电话询问方式随访，随访截止日期为2014年10月31日，随访6～43个月。 1例失访，随访率97.4%。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。生存时间、局部区域控制及无远处转移时间从治疗开始日计算。Kaplan-Meier方法计算生存率。