穿透性主动脉溃疡患者术后免疫抑制剂辅助治疗的临床研究

江磊 李贞福 吴玉辉 张平 高洪波 杨苏民★

穿透性主动脉溃疡患者术后免疫抑制剂辅助治疗的临床研究

江磊 李贞福 吴玉辉 张平 高洪波 杨苏民★

目的 分析穿透性主动脉溃疡（PAU）患者行胸主动脉腔内修复术（TEVAR）后免疫抑制剂辅助治疗的疗效。方法 回顾性分析2002年7月至2012年5月98例穿透性主动脉溃疡症患者的临床资料。根据术后7～12d是否使用雷公藤多苷和强的松进行辅助治疗将患者分为观察组和对照组。平均随访（32.4±6.3）个月，记录复发率。采用酶联免疫吸附 法检测血清中血管细胞粘附分子（VCAM-1）和热休克蛋白60 （HSP60）的表达水平。结果 与对照组比较，术后1个月观察组血清中VCAM-1和HSP60水平下降。随访结束，观察组复发率11.11%，对照组复发率31.91%。结论 PAU患者TEVAR术后行免疫抑制剂辅助治疗能够显著降低复发率。

穿透性主动脉溃疡 免疫抑制剂 自身免疫 雷公藤多苷 强的松

穿透性主动脉溃疡（PAU）是急性主动脉综合征的一种类型，是动脉粥样硬化性溃疡穿透内弹力层，进入中层，并在中层形成壁内血肿。与典型的主动脉夹层和主动脉壁内血肿比较，PAU的主动脉破裂率更高［1］。近年来，血管内支架修复术已成为主动脉疾病首选的治疗方式［2］。但PAU患者术后复发率仍较高［3］。临床实践表明，PAU患者的免疫指标高于正常值［4］，免疫指标与PAU和动脉粥样硬化相关。本文旨在探讨免疫抑制剂辅助治疗能否降低PAU患者术后复发率。

1　 临床资料

1.1 一般资料 选择本院心血管外科于2002年7月至2012年5月收治的经对比增强CT和核磁共振成像（MRI）影像学诊断确诊的PAU患者98例。其中男79例，女19例；平均年龄（71.84±12.21）岁。所有患者的溃疡部位均位于降主动脉，其中，曾做过心脏或主动脉手术22例，糖尿病18例，慢性阻塞性肺病（COPD）11例（见表1）。本项目患者知情同意，并签署知情同意书。

表1 患者一般资料比较［n（%）］

1.2 方法 术前1～5 d血常规检查患者免疫指标值，包括：C反应蛋白（CRP），红细胞沉降率（ESR），白细胞（WBC）和中性粒细胞比例（N%）。98例均行胸主动脉腔内修复术（TEVAR），植入132枚支架。其中，71例行单支架植入，20例行双支架植入，7例行三支架植入，植入支架平均长度为（112.21±45.3）mm。术后严格控制血压，所有患者常规行口服或静脉注射抗生素治疗。根据术后是否另加免疫抑制剂进行辅助治疗，将患者分为对照组（55例）和观察组（43例），观察组术后7～12d另加口服雷公藤多苷20mg，3次/d和强的松10mg，1次/d。采用酶联免疫吸附法检测术前、术后患者血清血管细胞粘附分子（VCAM-1）和热休克蛋白（HSP60）的变化。患者平均住院时间7d。住院期间无患者死亡。

2　 结果

2.1 PAU患者的特征 见表2。

表2 TEVAR术前1～5dPAU患者血清免疫指标检测结果（±s）

表2 TEVAR术前1～5dPAU患者血清免疫指标检测结果（±s）

注：与参考值比较，P＜0.05

分组　CRP（mg/L）　ESR（mm/h）　WBC（109/L）　N%总体　72.56±36.48*　41.20±34.84*　8.63±5.59　67.75±14.41观察组　64.94±42.40*　44.41±24.75*　8.39±4.21　67. 49±15.95对照组　77.77±31.97*　38.21±39.86*　9.00±5.48　69.62±9.38

2.2 免疫抑制剂辅助治疗的临床疗效 成功随访89例，9例失访。平均随访时间为（32.4±6.3）个月，随访期间，对照组3例、观察组3例，因其他因素死亡，在其之前的随访过程中无证据表明有PAU复发迹象。对照组5例、观察组2例死于溃疡复发或其他相关并发症。随访36个月时对照组复发率31.91%，观察组复发率11.11%，观察组的复发率显著低于对照组（P=0.035）。

2.3 免疫抑制剂治疗降低患者血清中VCAM-1 和HSP60的表达水平 术前术后比较，观察组血清 VCAM-1水平从（1725.1±281.4）ng/dl降至（868.2±252.3）ng/dl，HSP60水平从（1719.5±885.6）ng/ml 降 至（308.5±204.5）ng/ml。 对 照 组 血 清VCAM-1水平从（1627.6± 274.0）降至（1288.7±285.6）ng/dl，HSP60水平从（1869.8± 756.0）降至（723.1±361.0）ng/ml。由此可见，免疫抑制剂的使用显著降低患者血清中VCAM-1和HSP60的表达水平。

3　 讨论

PAU是急性主动脉综合征的一种，常见于高血压和动脉粥样硬化的老年患者，典型位置是胸或腹主动脉［5］。本资料所有患者的病变均 位于降主动脉，与文献报道一致。PAU中，血小板在动脉内膜局部沉淀可能引发大量主动脉壁内血肿，血肿突破至动脉外膜形成假动脉瘤或血肿破裂［6］。PAU患者临床上以胸、背痛较常见，同时可并发血液外渗、纵隔血肿或心包出血等［7］。迄今为止，PAU的发病机制尚不清楚，已有研究表明［8］，动脉粥样硬化及其紊乱所引起的炎症反应是PAU的主要致病因素。

动脉粥样硬化发病的机制是机体自身免疫反应对抗动脉内皮细胞表达的HSP60及各种粘附分子。HSP60主要定位于细胞线粒体内，生理状态下，能够协助细胞多肽或蛋白质正确转运、折叠和装配。在应激状态下HSP60过度表达，可作为一种自身抗原被免疫系统识别，激发机体的免疫应答反应。不同物种的HSP60具有＞95%的序列同源性，其中，人类与微生物的HSP60序列同源性＞50%［9］，机体对二者存在交叉免疫。机体感染细菌可导致体内巨噬细胞产生大量的HSP60，因为病原体抗原和自身抗原分子结构的相似性，抗细菌HSP60体液反应会诱发人体内皮细胞表达大量表达人HSP60，破坏人体对自身抗原的免疫耐受并诱导自身免疫反应，加速动脉粥样硬化的形成。

PAU多发生于晚期动脉粥样硬化患者，作者认为PAU与自身免疫反应相关。患者的免疫指标CRP （72.56±36.48）mg/L和ESR（41.20±34.84）mm/h显著高于正常参考值，结合之前的文献报道，证实PAU涉及炎症反应［10］。目前，自身免疫性疾病，如重症肌无力，多发性硬化和动脉粥样硬化等广泛应用免疫抑制剂进行辅助治疗［11］。为了进一步验证PAU与自身免疫的关系，本资料中，观察组术后7～12d使用免疫抑制剂，显著降低PAU的复发率（P=0.035）。

HSP60在机体发生应激免疫反应过程中具有非常重要的作用。内源HSP60既可以直接与天然免疫细胞作用，激活天然免疫；也可以通过与病原体相关分子模式结合，促进抗原提呈细胞对病原体的抗原提呈，从而激活适应性免疫。另外，外源HSP60还可以直接引起免疫反应。VACM-1是炎症细胞和血管内皮细胞之间的粘附分子，其与其他粘附分子的相互作用是动脉粥样硬化形成和发展的重要环节［12］。免疫抑制剂抑制VCAM-1在血管内皮的表达从而阻止自身免疫性疾病的病变［13］。本资料显示观察组HSP60和VCAM-1水平降低，表明免疫抑制剂降低PAU患者的复发率可能与血清中HSP60和VCAM-1表达水平相关。

1 Chong F， Winter M， Puckridge P， et al. A rare case of penetrating atherosclerotic ulcer of the aorta. Heart Lung Circ， 2012， 21（2）：105～107.

2 Czerny M， Funovics M， Sodeck G， et al. Results after thoracic endovascular aortic repair in penetrating atherosclerotic ulcers. The Annal s of thoracic surgery， 2011， 92（2）： 562～567.

3 杨建， 张尔永， 陈霞， 等. 胸主动脉真性、假性和夹层动脉瘤行主动脉腔内修复术的临床和影像学研究.中国胸心血管外科临床杂志，2009， 15（6）： 423～427.

4 Wen D， Du X， Dong JZ， et al. Value of D-dimer and C reactive protein in predicting inhospital death in acute aortic dissection. Heart，2013，99（16）：1192～1197.

5 Stanson AW， Kazmier FJ， Hollier LH， et al. Penetrating atherosclerotic ulcers of the thoracic aorta： natural history and clinicopathologic correlations. Annals of Vascular Surgery， 1986，1（1）： 15～23.

6 Macu ra KJ， Corl FM， Fishman EK， et al. Pathogenesis in acute aorticsyndromes： aortic dissection， intramural hematoma， and penetrating atherosclerotic aortic ulcer. AJR Am J Roentgenol，2003， 181（2）：309～316.

7 刘玉清. 主动脉夹层， 壁间血肿和穿透性粥样硬化性溃疡： 影像学和发病机制探讨. 中国介入影像与治疗学， 2004，1（1）：3～6.

8 Taguchi E， Nishigami K， Miyamoto S， et al. Impact of shear stress and atherosclerosis on entrance-tear formation in patients with acute aortic syndromes. Heart Vessels， 2014，29（1）：78～82.

9 Grundtman C ，Wick G. The autoimmune concept of atherosclerosis. Curr Opin Lipidol， 2011，22（5）：327～34.

10 Calvayrac O， Rodriguez-Calvo R， Marti-Pamies I， et al. NOR-1 modulates the inflammatory response of vascular smooth muscle cells by preventing NFkappaB activation. J Mol Cell Cardiol， 2015，80： 34～44.

11 Vass K. Current immune therapies of autoimmune disease of the nervous system with special emphasis to mu ltiple sclerosis. Curr Pharm Des， 2012，18（29）：4513～4517.

12 O'Malley T， Ludlam CA， Riemermsa RA， et al. Early increase in levels of soluble inter-cellular adhesio n molecule-1 （sICAM-1）； potential risk factor for the acute coronary syndromes. Eur Heart J， 2001， 22（14）：1226～1234.

13 王春梅， 张学民， 赵爱民，等. 动脉粥样硬化家兔血管内皮功能与乐卡地平的影响. 中国临床康复， 2005，9（19）： 45～47.

Objective To review our experience in the diagnosis and treatment for 98 cases with penetrating aortic ulcer（PAU） after thoracic aortic lumen repair（TEVAR） postoperative use of immunosuppressant adjuvant therapy. Methods A retrospective analysis was performed on 98 cases of PAU with histopathological from July 2002 to May 2012. After TEVAR，patients were treated with（treatment group） or without（control group） tripterygium glycosides and prednisone for about 7 to 12 days. The average of follow-up is 32.4±6.3 months and the recurrence rate was recorded. Serum levels of vascular cellular adhesion molecule-1（VCAM-1） and heat shock protein 60（HSP60） were determined by ELISA. Results The serum levels of VCAM-1 and HSP60 were signifi cantly reduced one month after TEVAR in treatment group，but were only modestly reduced in control group. After about three years followup，the recurrence rate of patients in the treatment group（11.11%） was signifi cantly lower than that in the control group（31.91%）. Conclusion Adjuvant therapy with immunosuppressants can effectively attenuate the recurrence rate of PAU after TEVAR.

Penetrating aortic ulcer Autoimmune Immunosuppressant Tripterygium glycosides Prednisone

266003 青岛大学附属医院心血管外科
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1.3 术后随访 患者签署随访协议，在术后1、3、6、12个月及随后每年定期进行随访，随访时患者接受CT和MRI检查，采用单盲形式收集数据和成像评估。

1.4 统计学方法 Student's-test分析临床数据 和免疫指标数据，Gehan-Breslow-Wilcoxon分析复发率。P＜ 0.05为差异有统计学意义。