重组人脑利钠肽对冠心病患者择期PCI术后心肌损伤的影响

姜芳　李勇　郝伟华　郭芳　蔡世洁　陆芳　郑群　牟丽娜　张俊岭



·论著·

重组人脑利钠肽对冠心病患者择期PCI术后心肌损伤的影响

姜芳李勇郝伟华郭芳蔡世洁陆芳郑群牟丽娜张俊岭

050011河北省石家庄市第一医院老年病一科(姜芳、郝伟华、郭芳、蔡世洁)；河北省衡水市哈励逊国际和平医院心内科(李勇、陆芳、郑群、牟丽娜、张俊岭)

【摘要】目的探讨重组人脑利钠肽(rhBNP)对冠心病患者择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后心肌损伤的影响。方法选择行择期PCI治疗的冠心病患者210例，随机分为rhBNP组(n=106)和对照组(n=104)。2组患者基础治疗相同，rhBNP组于术前2 h应用rhBNP，首先以1.5 μg/kg负荷剂量静脉注射，后以0.01 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入72 h。分别于术前、术后8 h、24 h及3 d测定2组患者血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTNI)、N-末端前脑利钠肽(NT-proBNP)及白介素-8(IL-8)水平。观察2组患者治疗前后血清CK-MB、cTNI、NT-proBNP和IL-8水平变化，比较2组患者术后心肌损伤发生率。结果2组术前血清CK-MB、cTNI、NT-proBNP、IL-8水平差异无统计学意义(P>0.05)。rhBNP组术后8 h、24 h血清CK-MB峰值水平低于对照组(P<0.05)，术后8 h、24 h及3 d 血清cTNI峰值水平均明显低于对照组(P<0.05)。2组术前血清NT-proBNP、IL-8水平变化，差异无统计学意义(P>0.05)。rhBNP组术后8h、24h和3d NT-proBNP、IL-8均明显低于对照组(P<0.05)。rhBNP治疗组PCI术后心肌损伤发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论冠心病择期PCI术前给予rhBNP可通过抑制交感神经-内分泌系统激活和影响炎症因子对PCI术后心肌损伤起到一定保护作用。

【关键词】冠心病；介入治疗；心肌损伤，重组人脑利钠肽

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是冠心病患者血运重建的重要方法，PCI可以使ACS患者的病变相关血管血流得到充分改善，但不能减轻其再灌注损伤。近年来有关缺血再灌注损伤保护研究多集中在缺血后适应和药物后适应上。PCI术可导致心肌损伤，术后心肌损伤标记物升高。PCI术后心肌损伤是一种常见的术后并发症，约1/3行择期PCI的患者伴有心肌损伤，与随后的死亡率增加有关，直接影响患者预后。如何预防和减轻PCI术后心肌损伤具有重要意义，成为目前临床心血管医生研究的热点。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)是一种与内源性BNP结构等同的肽类物质。具有利钠排尿、扩张血管、抑制交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、抗有丝分裂原等多种生物活性，另外BNP还可抑制心肌间质、心肌细胞增殖，对左室重构有明显的抑制作用。有研究报道急性心肌梗死后应用rhBNP可降低心肌标志物，减少梗死面积的可能。本研究通过观察PCI术前应用rhBNP对术后心肌损伤标记物及炎症因子的影响，探讨重组人脑利钠肽对冠心病患者PCI术后心肌损伤的保护作用及可能机制。

1资料与方法

1.1一般资料选择2012年9月至2015年2月期间在石家庄市第一医院和衡水市哈励逊国际和平医院行择期PCI治疗的冠心病患者210例, 男119例，女91例；年龄35～72岁，平均年龄(54±8)岁。所有患者经冠状动脉造影证实有1支或1支以上主要冠状动脉狭窄≥75%,并首次接受PCI治疗。将210例患者随机分为对照组(n=104)和rhBNP组(n=106)。对照组中，男59例，女45例；平均年龄(54±7)岁。rhBNP组中，男60例，女46例；平均年龄(55±8)岁。排除标准为有下列情况之一者：(1)急性或慢性感染；(2)近期创伤或手术；(3)肿瘤性疾病；(4)结缔组织疾病；(5)肝肾功能异常；(6)rhBNP过敏者。2组患者的一般临床资料有均衡性(P>0.05)。见表1。

表1　2组一般临床资料及PCI资料比较

1.2方法

1.2.1给药方法:对照组给予肠溶阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物等治疗；rhBNP组在对照组治疗基础上于术前2 h给予rhBNP治疗，首先按1.5 μg/kg负荷剂量静推，时间>90 s，后按0.01 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入72 h。用药过程中严密监测心率、血压变化，使心率维持在60次/min以上，收缩压在90 mm Hg以上。

1.2.2标本收集:2组患者分别于PCI术前、术后 8 h、术后24 h、术后3 d采取空腹肘静脉血3 ml,20 min 内分离血清,置-80℃冰箱保存待测。

1.2.3标本测定:肌酸激酶同工酶(CK-MB)试剂盒购于北京九强生物技术股份有限公司，采用DGKC法测定；肌钙蛋白-I(cTNI)试剂盒购于宁波美康生物技术股份有限公司，采用胶乳增强免疫比浊法测定；N-末端前脑利钠肽(NT-proBNP)试剂盒购于上海信然生物科技有限公司，采用固相夹心法酶联免疫吸附法测定(ELISA)；白介素-8(IL-8)试剂盒购于上海易利生物科技有限公司，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定(ELISA)，单位pg/ml。各种试剂严格按说明书操作。

2结果

2.12组手术前后血清CK-MB、cTNI水平比较rhBNP 组术前血清CK-MB、cTNI水平与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，rhBNP组术后8、24 h血清CK-MB水平明显低于对照组(P<0.05),术后3 d 2组血清CK-MB水平差异无统计学意义(P>0.05)，rhBNP组术后8 h、24 h及3 d血清cTNI水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.22组手术前后血清NT-proBNP、IL-8水平比较rhBNP组术前血清NT-proBNP、IL-8水平与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，rhBNP组术后8 h、24 h、3 d血清NT-proBNP、IL-8均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.32组PCI术后心肌损伤发生率比较rhBNP治疗组PCI术后心肌损伤发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

组别CK-MB(U/L)术前术后8h术后24h术后3dcTNI(ng/ml)术前术后8h术后24h术后3drhBNP组(n=106)184±10202±8*226±9*185±91.7±1.14.8±1.1*7.7±2.1*3.9±2.6*对照组(n=104)187±9 271±8302±6186±71.7±0.98.5±3.012.4±2.66.2±2.3

注：与对照组比较，*P<0.05

组别NT-proBNP)术前术后8h术后24h术后3dIL-8术前术后8h术后24h术后3drhBNP组(n=106)66±10 202±46*326±40*158±50*13.4±2.429.8±5.8*41.4±6.1*21.7±3.6*对照组(n=104)68±12526±46609±38 401±53 13.7±2.749.8±6.560.4±7.032.5±3.7

注：与对照组比较，*P<0.05

表4　2组心肌损伤发生率比较

注：与对照组比较，*P<0.05

3讨论

PCI是冠心病患者血运重建的重要方法，但PCI术可导致心肌损伤，术后心肌损伤标记物升高。约25%PCI患者术后伴有CK、CK-MB升高，50%患者PCI术后肌钙蛋白升高[1]。PCI术后心肌损伤是一种常见的术后并发症，约1/3行择期PCI的患者伴有心肌损伤，与随后的病死率增加有关，直接影响患者预后[2]。如何预防和减轻PCI术后心肌损伤具有重要意义，成为目前临床心血管医生研究的热点。

PCI术后心肌损伤主要机制是球囊和支架扩张造成远端微栓塞和边支闭塞。其他原因包括操作引起的夹层、血栓、无复流和慢血流、穿孔等。介入操作中导管嵌顿或深插阻塞或影响血流同样可造成心肌损伤。另外毛细血管水肿、炎症、血管收缩物质引起的血管痉挛也可造成PCI术后心肌损伤[3]。围术期心肌损伤分为两种类型：(1)型损伤即近端型，常发生在靶血管的近端，发生于球囊扩张或置入支架后。其原因主要包括斑块移位，血栓形成，夹层，边支痉挛及斑块栓塞等；(2)型损伤为远端型，常发生在相关血管的供血区，主要为结构性及功能性微血管闭塞。50%～75%的围术期心肌损伤为2型损伤。主要原因为斑块破裂及局部血管损伤引起的一系列病理生理改变，包括：(1)斑块及血栓碎屑的远端栓塞；(2)血小板活化及血栓导致微血管中血小板及中性粒细胞聚集；(3)神经体液激活引起的血管活性改变；过氧化及炎性反应。

近年来，国内外研究者对如何预防或减轻PCI术后心肌损伤进行了大量研究，目前临床上常应用他汀类药物稳定斑块、抗凝、抗血小板等方法预处理，以减少围手术期心肌损伤[4-6]。

BNP是一种由心室分泌的神经内分泌激素，具有利钠排尿、扩张血管、抑制交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性、抗有丝分裂原等生物活性，另外BNP还可抑制心肌间质、心肌细胞增殖，对左室重构有明显抑制作用。其在心力衰竭中的应用已得到广泛共识和认可，研究发现BNP在冠心病领域中也有重要作用，急性冠脉综合征患者BNP水平升高，BNP水平的变化能敏感地判断急性冠脉综合征患者预后[7]。James 等[8]进行的GUSTO-IV试验，入选了6 809 例不稳定型心绞痛或急性非ST段抬高心肌梗死患者，发现NT-proBNP水平升高的患者其短期或长期病死率相应增加。Mega等[9]研究发现，急性心肌梗死患者血清BNP水平>80 pg/ml，患者短期病死率增高2～3倍。

rhBNP是一种与内源性BNP结构等同的肽类物质，具有利钠、利尿、扩血管、降低心脏负荷及拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)和交感神经系统活性的作用，能改善心力衰竭患者血流动力学及临床症状[10-12]。国外研究发现rhBNP对急性心肌梗死急诊PCI术后心肌损伤有一定保护作用。研究发现，急性心肌梗死患者给予BNP治疗可明显缩小心肌梗死面积，其机制可能是通过促进线粒体KATP 通道开放，激活内皮型氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase，Enos)，进而增加一氧化氮(Nitric oxide，NO)合成[13-15]。还有研究认为BNP具有扩张冠状动脉作用[16,17]。美国加州大学旧金山医学中心通过冠状动脉造影及冠状动脉内超声(IVUS)观察rhBNP对冠状动脉的影响，发现静脉给药30 min血流动力学指标迅速改善，冠状动脉血管扩张直径增加15%，冠状动脉血流提高35%,冠状动脉循环阻力下降23%和心肌耗氧量下降8%，提示rhBNP对ACS患者存在治疗益处[18]。

另有研究证实，rhBNP通过补充急性心肌梗死(AMI)时内源性BNP 代偿不足，有效遏制缩血管神经激素过度代偿所带来的急性心脏毒性和慢性心脏重塑，还可提高心肌抗缺血缺氧能力和缺血心肌存活率，限制梗死面积的进一步扩大[19]。

但rhBNP对冠心病患者择期PCI术后心肌损伤保护作用目前尚不清楚。PCI本身可诱导和加重血管局部的炎性反应,炎症在PCI术后心肌损伤中起着重要作用。BNP与炎性细胞因子相关，BNP对巨噬细胞有免疫调节活性、可调节炎性细胞因子生成等活性，提示BNP可作为PCI术后心肌损伤的预测指标[20,21]。BNP还能抑制交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统等内分泌系统过度激活，延缓心肌纤维化，改善左心室重构，改善心功能。George等[22]通过犬模型进行试验，BNP能降低环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的表达，改变机体炎症状态，应用BNP左心室舒张末内经明显减小，对维持心脏几何形状、改善左心室收缩功能、阻止持续心肌缺血后心力衰竭的进展具有重要作用。

本研究于择期PCI术前提前给予rhBNP治疗，观察rhBNP对心肌损伤标记物的影响，探讨rhBNP对择期PCI术后心肌损伤的影响，研究结果表明，择期PCI术后心肌损伤标记物较术前升高，进一步证实PCI可导致心肌损伤，与对照组比较，术前给予rhBNP治疗可明显降低术后心肌损伤标记物水平，心肌损伤发生率明显降低，提示rhBNP对预防或减轻冠心病患者择期PCI术后心肌损伤具有一定保护作用。同时我们观察了rhBNP对NT-proBNP和炎性因子IL-8的影响，结果发现rhBNP组患者术后24 h、48 h及3 d血清NT-proBNP、IL-8水平明显低于对照组，rhBNP可能通过抑制交感神经-内分泌系统激活和影响炎性因子等作用对PCI术后心肌损伤起到保护作用。

总之，rhBNP具有多种生物活性，对PCI术后心肌保护、心功能改善及预防心血管事件发生具有一定作用，但需要我们进一步扩大样本研究以进一步证实。另外，择期PCI术前应用rhBNP治疗不同时间以及不同剂量对PCI术后心肌损伤的影响仍需进一步探索。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.14.008

【中图分类号】R 541.4

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)14-2113-04

(收稿日期：2016-02-17)

Effects of recombinant human brain natriuretic peptide on myocardial injury in patients with coronary heart disease after selective percutaneous coronary intervention

JIANGFang*,LIYong,HAOWeihua*,etal.

*DepartmentofGeratology,TheFirstHospitalofShijiazhuang,Shijiazhuang050011,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP)on myocardial injury in patients with coronary heart disease (CHD) after selective percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsTwo hundred and ten patients with CHD were randomly divided into rhBNP group (n=106) and control group (n=104). The patients in both groups were treated by basic treatment, however, the patients in rhBNP group were given rhBNP on 2 hours before PCI, firstly which was intravenously injected at 1.5μg/kg loading dose for 90s, then continuously intravenously infused at 0.01μg·kg-1·min-1for 72h. The serum levels of creatine kinase-MB (CK-MB),creatine cardiac troponin I(cTNI),N- terminal pro brain natriuretic peptide(NT-proBNP)and interleukin-8(IL-8)were detected before PCI and on 8h,24h,3d after PCI for both groups.Moreover,the changes of CK-MB,cTNI,NT-proBNP,IL-8 and the incidences of postoperative myocardial injury were observed and compared between two groups.ResultsThere were no significant differences in the serum levels of CK-MB,cTNI,NT-proBNP,IL-8 before PCI between two groups (P>0.05). The levels of CK-MB on 8h,24h after PCI in rhBNP group were significantly lower than those in control group (P<0.05),and the levels of cTNI on 8h,24h,3d after PCI in rhBNP group were significantly lower than those in control group (P<0.05). There were no significant differences in the serum levels of NT-proBNP,IL-8 before PCI between two groups (P>0.05). The levels of NT-proBNP,IL-8 on 8h,24h,3d after PCI in rhBNP group were significantly lower than those in control group (P<0.05).The incidences of postoperative myocardial injury in rhBNP group were significantly lower than those in control group (P<0.05).ConclusionThe administration of rhBNP before selective PCI may have a certain protective effects on postoperative myocardial injury by inhibiting activation of the sympathetic nerve-endocrine system and influencing inflammatory factors.

【Key words】coronary heart disease;percutaneous coronary intervention; myocardial injury；recombinant human brain natriuretic peptide