阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者血磷和骨密度的影响

刘玉柱　闵祥玺



·论著·

阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者血磷和骨密度的影响

刘玉柱闵祥玺

273400山东省费县人民医院感染科(刘玉柱)，检验科(闵祥玺)

【摘要】目的观察分析阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者时低血磷血症发生情况及对骨密度的影响。方法选取口服阿德福韦酯治疗2年以上慢性乙型肝炎患者148例，测定患者血磷浓度，分析低血磷血症发生高危因素，探讨其骨密度异常相关影响。结果阿德福韦酯治疗148例患者共发生低血磷血症42例(28.4%)，骨密度异常35例(23.6)，年龄>60岁、连续用药超过48个月是低血磷血症发生的高危因素。低血磷血症患者骨密度异常发生率高于非低血磷血症患者(χ2=60.101，P<0.05)，随着低血磷血症程度的增高，骨密度异常发生率有显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论长期服用阿德福韦酯可导致肾损伤，表现为低磷血症及低磷血性骨软化症、骨质疏松症等骨密度异常症状。

【关键词】阿德福韦酯； 慢性乙型病毒性肝炎； 低血磷血症； 骨密度

阿德福韦酯是目前治疗慢性乙型肝炎常用药物，由于患者持续服用时间较长，近年来对长期服用阿德福韦酯引起的肾毒性反应报道逐渐增多，受到临床的关注[1]，其中长期服用阿德福韦酯所造成的低血磷血症及继发的骨密度异常报道较多[2]。本文观察分析了阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者治疗中血磷及骨密度异常发生情况及危险因素，现报道如下。

资料和方法

一、 一般资料

选取2014年1月至2015年6月在山东省费县人民医院门诊口服阿德福韦酯治疗2年以上慢性乙型肝炎患者148例，所有患者诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南2010年》标准[3]，且明确未间断服用阿德福韦酯10 mg/d单独用药或联合用药2年以上。其中男性104例，女性44例，年龄16～63岁，平均年龄(45.1±12.1)岁，阿德福韦酯用药时间26～104个月，平均(36.8±7.8)个月，单药治疗46例，联合治疗102例，联合药物主要包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、干扰素等。

二、 检查方法

所有患者入选后第2天清晨抽取空腹外周静脉血2 mL，采用酶法进行血磷浓度测定。按照国际临床骨密度测量学会制定的骨密度测量方法[4]进行骨密度T值测量，测量部位包括腰椎1～4或者腰椎2～4、全髋部、股骨颈密度值，T值是测得值与正常白种年轻人骨峰值比较所得值。

三、观察指标

观察分析低血磷血症及骨密度异常发生情况，分析低血磷血症发生危险因素。低血磷血症诊断标准[5]：如患者首次测定血磷浓度低于0.97 mmol/L，则3个月后复测1次，第2次仍然低于0.97 mmol/L则可诊断为低血磷血症，血磷浓度在0.80～0.97 mmol/L为轻度低血磷血症，血磷浓度在0.30～0.80 mmol/L为中度低血磷血症，低于0.30 mmol/L为重度低血磷血症。骨密度测定T值高于-1.0则为骨密度正常，T值在-1.0～-2.5之间为骨量减少，T值低于-2.5为骨质疏松，骨量减少及骨质疏松均为骨密度异常[6]。

四、统计学方法

数据均用SPSS 17.0统计分析软件包进行处理。计数数据采用χ2检验，多因素分析采用非条件二元Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、 低血磷血症及骨密度异常发生情况

148例患者共发生低血磷血症42例(28.4%)，其中轻度低血磷血症19例、中度低血磷血症16例，重度低血磷血症7例。共发生骨密度异常35例(23.6%)，其中骨质疏松12例，骨量减少23例。

二、 低血磷血症相关危险因素分析

低血磷血症相关危险因素分析见表1，年龄增高、用药时间增长，患者低血磷血症发生率有所增高；对年龄、用药时间两个单因素进行多因素分析可见，年龄高于60岁、连续用药超过48个月是阿德福韦酯对慢性乙型病毒性肝炎患者治疗中低血磷血症发生的高危因素，见表2。

表1　低血磷血症相关危险因素分析

三、 骨密度异常与低血磷血症相关性分析

42例低血磷血症患者发生骨量减少19例(45.2%)，骨质疏松发生9例(21.4%)，骨密度异常发生率为66.6%。106例非低血磷血症患者发生骨量减少4例(3.8%)，骨质疏松3例(2.8%)，骨密度异常发生率为6.6%，低血磷血症患者骨密度异常发生率高于非低血磷血症患者(χ2=60.101，P<0.05)，低血磷血症程度与骨密度异常发生相关性分析见表3，由此可见随着低血磷血症程度的增高，骨密度异常发生率有显著增高，差异有统计学意义(χ2=7.182，P<0.05)。

表3　血磷浓度与骨密度异常相关性分析

讨论

研究表明[7]，阿德福韦酯在体内能够迅速转化为阿德福韦，其排泄主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌，然后以原型自肾脏排出，其毒性反应主要与肾脏阴离子转运蛋白有密切关系，阿德福韦能够通过对近曲小管刷状面多耐药蛋白的排泄将阴离子药物转运到尿液中，消耗近曲肾小管上曲细胞的mtDNA，造成呼吸链的损伤，从而导致肾毒性的发生。这种肾毒性主要表现为血清肌酐的增高及血磷的下降[8]。

表2　低血磷血症发生的Logistic多因素分析

本文结果显示，服用两年以上阿德福韦酯的慢性乙型肝炎患者低血磷血症的发生率为28.4%，血磷浓度的降低主要是由于阿德福韦酯在早期能够对肾脏近曲小管磷重吸收功能的影响，导致磷重吸收障碍，由于阿德福韦酯线粒体毒性是随药物的使用时间延长而累积，因此服药时间越长，肾功能损害越严重，低血磷血症发生率越高[9]。而正常人体肾功能会随着年龄的增长而出现代偿功能的下降，因此老年慢性乙型肝炎患者在肾功能受到阿德福韦酯的影响后表现更为明显。慢性低磷血症患者磷质的肾脏重吸收减少可导致磷流失的加重，体内的磷质总量降低可导致骨组织中的羟基磷酸钙的含量出现下降，从而导致骨密度的异常，这种骨量减少或骨质疏松的情况被称为低磷性骨软化症或低磷性骨质疏松症，严重者可表现为肌无力、骨痛甚至是骨折[10]。阿德福韦酯肾毒性还可表现为范可尼综合征(近端肾小管损害)，范可尼综合征是因近端肾小管广泛受损引起氨基酸、葡萄糖、尿酸、碳酸氢盐、磷酸盐及钾、钠等的重吸收障碍，并增加上述物质向尿液中排泄而导致的一种临床综合征。主要表现为尿磷排出增加、低磷血症等电解质紊乱、肾性糖尿、蛋白尿、近端肾小管酸中毒、维生素缺乏、骨软化症及发育不良等。应当根据肌酐清除率，调整用药间隔时间或者停用阿德福韦酯，改用其他抗病毒药物。对于严重的肾脏丢失磷的患者，应根据血磷水平补充磷制剂。本研究结果显示，148例慢性乙型肝炎患者服用阿德福韦酯治疗中骨密度异常发生率为23.6%，其中低血磷血症患者骨密度异常发生率高达66.6%，骨密度异常与低血磷血症的程度呈正相关。由此可见针对老年患者及连续服用药物时间较长者应定期检测骨密度及血磷水平，及早发现低血磷血症，及时给予补磷治疗或者调整治疗方案。

综上所述，长期服用阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎可导致肾损伤，表现为低磷血症及低磷血症性骨软化症、骨质疏松症等骨密度异常症状，对于这种肾损伤是否可逆，仍需长期大样本进一步观察。

参考文献

[ 1 ]曾彩虹,黄倩,范芸，等.阿德福韦酯相关肾脏损害.肾脏病与透析肾移植杂志,2013,22:26-31,56.

[ 2 ]苏淼,赵彩彦,赵欣，等.慢性乙型病毒性肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间血磷浓度和骨密度的变化.中华内科杂志,2015,54:332-333.

[ 3 ]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝脏，2011，16：2-16.

[ 4 ]程晓光,李勉文,李娜，等.定量CT骨密度测量(QCT)在骨质疏松症诊治中的临床应用2007国际临床骨密度学会(ISCD)共识摘录.中国骨质疏松杂志,2012,18:969-974.

[ 5 ]王霞,郑慧,章振林，等.阿德福韦酯致低血磷性骨软化症二例诊治分析.中国全科医学,2013,16:1755-1758.

[ 6 ]陈伟慧,郑文龙,吴爱琴等.双能X线骨密度仪与MSCT对腰椎骨密度测量和诊断价值对比.实用放射学杂志,2013,29:2017-2019,2028.

[ 7 ]Lu JJ, Liu K, Ma YJ, et al.Efficacy and safety of telbivudine plus adefovir dipivoxil combination therapy and entecavir monotherapy for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with resistance to adefovir dipivoxil.J Viral Hepat,2013,20(Suppl 1):40-45.

[ 8 ]Hartono JL, Aung MO, Dan YY, et al.Resolution of adefovir-related nephrotoxicity by adefovir dose-reduction in patients with chronic hepatitis B.Alim Pharm Ther,2013,37:710-719.

[ 9 ]马晓军,陈小苹,陈学福,等.拉米夫定与阿德福韦酯初始联合及48周时优化治疗慢性乙型肝炎.中华肝脏病杂志,2012,20:98-102.

[10]张婷,王艳斌,王京京,等.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎致低磷性骨软化症8例.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2013,7:519-522.

(本文编辑：钱燕)

(收稿日期：2015-11-20)

Effects of adefovir dipivoxil on serum phosphate level and bone mineral density in patients with chronic hepatitis B

LIUYu-zhu,MINXiang-xi.

DepartmentofInfectiousDiseases,FeixianCountyPeople’sHospital,Shandong273400,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate hypophosphatemia in chronic hepatitis B (CHB) patients with adefovir dipivoxil treatment, and its effect on bone mineral density. MethodsOne hundred and forty-eight CHB patients who had received adefovir dipivoxil treatment over 2 years were enrolled in the study. Fasting peripheral blood were collected for detection of phosphorus concentration, then high risk factors for hypophosphatemia and its effects on abnormal bone mineral density were analyzed. ResultsAmong the 148 patients, hypophosphatemia occurred in 42 cases (28.4%) and abnormal bone mineral density was detected in 35 cases (23.6%). Age over 60 and continuous medication of adefovir dipivoxil for more than 48 months were high risk factors hypophosphatemia. The incidence of abnormal bone mineral density in patients with hypophosphatemia was higher than that in patients with normal serum phosphate levels (χ2=60.101, P<0.05). Level of serum phosphorus showed significantly negative correlation with incidence rate of abnormal bone mineral density (P<0.05). Conclusion Long-term medication of adefovir dipivoxil for CHB patients can lead to kidney damages with manifestation of hypophosphatemia, hypophophatemic oestemalacia, osteoporosis and other bone mineral density anomaly symptoms.

【Key words】Adefovir dipivoxil; Chronic hepatitis B; Hypophosphatemia; Bone mineral density