长期、低剂量服用阿司匹林对非小细胞肺癌患者的术后价值研究

施亮，陈枢青

(1.浙江大学 药学院，浙江 杭州 310058；2.浙江省肿瘤医院 药剂科，浙江 杭州 310022)

长期、低剂量服用阿司匹林对非小细胞肺癌患者的术后价值研究

施亮1,2，陈枢青1Δ

(1.浙江大学 药学院，浙江 杭州 310058；2.浙江省肿瘤医院 药剂科，浙江 杭州 310022)

目的 回顾性分析非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者长期、低剂量使用阿司匹林与患者术后生存的关系，探讨使用阿司匹林是否为影响患者术后生存率的独立因素。方法 通过查阅122例NSCLC患者的病历资料并进行随访，共纳入符合标准的114例NSCLC患者，采用Kaplan-Meier法计算患者术后中位生存时间，Cox回归判断使用阿司匹林是否为影响NSCLC患者术后中位生存时间的独立因素。结果 单因素分析发现，长期、低剂量使用阿司匹林的NSCLC患者其术后五年的死亡率为37.5%(6/16)，而未使用阿司匹林的NSCLC患者术后五年死亡率为93.88%(92/98)，差异有统计学意义(χ2=36.234,P=0.000)。使用阿司匹林组患者术后平均生存时间为58.438(月)，较未使用阿司匹林组的30.429(月)，延长了28(月)。Cox回归分析发现，长期、低剂量使用阿司匹林是NSCLC患者术后五年中位生存时间的独立保护因素。结论 长期、低剂量使用阿司匹林可以提高NSCLC患者术后五年生存率。

非小细胞肺癌；阿司匹林；五年生存率

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是全球发病率及致死率最高的恶性肿瘤。手术是目前治疗非小细胞肺癌最有效的方式之一，但仍有30%患者死于肿瘤复发及转移，导致患者的五年生存率徘徊在31%～42%[1]。因此减少患者术后的复发率从而提高患者五年生存率是目前亟待解决的问题。

目前已报道与患者术后生存期相关的影响因素主要有性别、年龄[2]、肿瘤分期[3]、病理类型[4]、淋巴结转移[5]。近期有报道[6]发现，非小细胞肺癌中表达的环氧化酶(cyclooxygnease，COX-2)与患者病理类型及临床分期呈正相关。此外高表达的环氧化酶NSCLC 患者术后复发率较高，具有不良的预后，提示COX-2抑制剂可能是治疗NSCLC的新途径。阿司匹林是 COX-2 安全、有效的抑制剂，有报道指出，长期、低剂量使用阿司匹林可以降低NSCLC的发病率，特别对于吸烟的肺癌患者具有较好的预防作用[7]。研究发现，阿司匹林可通过抑制环氧化酶COX-2，减少肿瘤细胞和下调血管内皮细胞(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达，阻断肿瘤的微血管形成，减少肿瘤新生血管生成,从而降低肿瘤的复发及转移[7-8]。提示阿司匹林可能具有潜在的抗肿瘤活性及降低肿瘤转移及复发的作用。本研究回顾性分析了114例非小细胞肺癌患者术后的随访资料，旨在通过建立服用阿司匹林与患者生存期之间的关系，探讨长期、低剂量使用阿司匹林对非小细胞肺癌患者术后生存期的影响。

1 资料与方法

1.2 方法

1.2.1 患者入组标准：①病理学诊断为腺癌或者鳞癌的术后NSCLC患者；②具有完整随访信息包括复发及转移的资料、治疗及生物学信息的患者；③肺癌复发标准依据实体瘤疗效评价标准(Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)进行评价[9]；④分期按TNM分类标准颁发的国际抗癌联盟(2007年)[10]；⑤阿司匹林患者使用标准：100 mg/次，1次/天，1周2次以上使用超过1个月者[7]；⑥所有NSCIC患者既往均无恶性肿瘤史，脏器功能基本正常，无伴有严重并发症等，患者的死亡因素均因肺癌及相关并发症引起。

1.2.2 随访：通过查阅NSCLC患者病历资料、电话、信息询问、门诊随访、走访等方式追踪随访共计114例，随访率93.44%。随访的终点事件定义为患者死亡。生存时间定义为患者病理确诊肺癌之日至死亡的时间，无进展生存时间定义为患者手术结束当日至通过影像学确诊肿瘤复发之日的时间，2者均以月为单位进行计算，末次随访时间为2015年1月。

1.2.3 变量定义和赋值资料收集：包括年龄、性别、肥胖指数、吸烟指数、饮酒史、结核史等22个变量。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计分析，Kaplan-Meier法计算患者术后中位生存时间，Cox回归判断使用阿司匹林是否为影响NSCLC患者术后中位生存时间的独立因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果 本次共纳入114例NSCLC手术患者，截至2015年1月共98例患者死亡，死亡率为85.96%。其中使用阿司匹林的NSCLC手术患者共16例，6例死亡，死亡率为37.5%。未使用阿司匹林的NSCLC手术患者共98例，92例死亡，死亡率为93.88%，2组比较差异有统计学意义(χ2=36.234，P=0.00)。

2.2 影响NSCLC患者术后生存期的因素 采用Kaplan-Meier法将性别、年龄、基础疾病等22个变量因素对患者术后生存期进行考察，发现服用阿司匹林(P=0.000)、吸烟指数(P=0.037)、患心血管病(P=0.000)、病理类型(P=0.001)、分期(P=0.049)、瘤体积大小(P=0.003)是影响患者术后中位生存期的主要因素。见表1。

表1 Kaplan-Meier法分析各因素对于患者术后生存期的影响Tab.1 Factors affect postoperative survival of NSCLC patients by Kaplan-Meier analysis

*P<0.05，差异有统计学意义，thedifferencewassignificant；NS：中位生存时间无法估计，因为生存曲线与生存率等于50%的直线不相交,the median survival time can’t be estimated, because the survival curve and survival rate which equal to 50% of the straight line does not intersect

2.2 使用阿司匹林对肺癌手术患者生存状况的影响 114例患者术后平均生存时间为34.57个月，术后中位生存时间为30个月。不使用阿司匹林的患者术后平均生存时间为30.429个月，术后中位生存时间为27个月；而使用阿司匹林的患者术后平均生存时间为58.438个月。见表2。

表2 使用阿司匹林对患者平均生存时间和中位生存时间的影响

NS：中位生存时间无法估计，因为生存曲线与生存率等于50%的直线不相交,the median survival time can’t be estimated, because the survival curve and survival rate which equal to 50% of the straight line does not intersect

在患者术后12个月，使用阿司匹林组患者均未出现死亡病例，而未使用阿司匹林组近20%患者死亡。见图1。由表2可知，本次研究的患者中位生存期为30个月，在图1中，使用阿司匹林的患者在术后30个月后近70%存活，而未使用阿司匹林组的患者约50%已死亡。

图1 2组患者生存曲线Fig.1 Survival curves of two groups

2.3 影响患者术后5年生存率的独立因素 由表3可知，服用阿司匹林和病理类型分别是影响患者预后的独立因素。服用阿司匹林是提高患者生存率的独立保护因素，该组患者的五年生存率提高了27.7%，与不服用阿司匹林组的患者相比，差异有统计学意义(P=0.024)。

表3 影响患者术后五年生存率的Cox回归分析

*P<0.05，差异有统计学意义，the difference was sisnificant

3 讨论

提高NSCLC患者五年生存率及减少术后复发一直是临床亟待解决的问题。性别、年龄、病理分期及病理类型均是影响非小细胞肺癌术后复发及提高患者五年生存率的因素。阿司匹林是一种常用的非甾体类抗炎药(NSAIDs)，长期、低剂量使用主要应用于老年患者的抗血栓治疗。流行病学研究发现，长期、低剂量使用阿司匹林可以减少非小细胞肺癌患者的发病率[11-14]。

本研究结果显示：长期、低剂量使用阿司匹林的NSCLC患者术后五年的死亡率为37.5%(6/16)，而未使用阿司匹林的NSCLC手术患者死亡率为93.88%(92/98)。2组术后五年的死亡率比较差异有统计学意义(χ2=36.234，P=0.000)。另外，使用阿司匹林组患者术后平均生存时间为58.438(月)，较未使用阿司匹林组的30.429(月)，延长了28(月)。此外，通过Cox回归发现，长期、低剂量使用阿司匹林是NSCLC患者预后的独立保护因素，与Eustace等[15]报道的使用阿司匹林可以提高NSCLC患者术后五年生存率的结果一致。这可能与阿司匹林能通过抑制COX-2、抑制NF-κB转录因子和激活AMP激酶等，实现抑制肿瘤发生和生长、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤组织中新生血管形成，以及调节机体免疫系统从而消灭肿瘤细胞有关[16-18]。

但本研究发现，肺癌患者术后五年生存率要远低于文献报道的40%～50%[19-21]，原因可能在于入组患者的临床异质性。本次入组患者主要有以下特点：①中晚期患者居多，Ⅱ期以上的患者占71.053%(81/114)。②吸烟者占74.561%(85/114)。③病理类型主要以鳞癌为主61.404%(70/114)。而晚分期、吸烟、鳞癌均是影响NSCLC患者术后五年生存率的高危因素[2-3,11]。目前国际上关于阿司匹林使用与NSCLC患者术后五年生存率的相关研究，其入组人群多为早期、非吸烟的、腺癌患者[7,12,15]。相对于本次的研究人群，早期、非吸烟的、腺癌患者往往具有较长术后生存期及较低死亡率。因此，笔者认为这是导致与本次研究结果不一致的主要原因。另有部分文献认为，长期、使用阿司匹林的NSCLC手术患者的主要受益人群为早期的、吸烟的、腺癌患者[7,15]。在本次研究亦发现，吸烟的患者是使用阿司匹林的NSCLC手术患者的受益人群，但其具体机制尚未明确。此外，针对目前发现的阿司匹林可以提高化疗药物及靶向药物敏感性的相关研究[22-23]，本文通过进一步分析术后化疗期间合并使用阿司匹林对提高患者生存期的影响，发现在中晚期化疗期间使用阿司匹林可以显著提高患者的生存时间(χ2=11.08，P=0.001)。

综上所述，长期、低剂量服用阿司匹林可以降低非小细胞肺癌患者死亡率，提高患者五年生存率。但是，基于本次研究为小样本回顾性分析，方法学上存在局限性，今后还需要扩大样本含量，采用前瞻性、多中心的研究设计，以对这一结论进行检验。

[1] Jemal A,Bray F,Center MM,et a1.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2] Birim O,Zuydendorp HM,Maat AP,et al.Lung resection for non-small-cell lung cancer in patients older than 70:mortality,morbidity,and late survival compared with the general population[J].Ann Thorac Surg,2003,76(6):1796-1801.

[3] Park C,Lee IJ,Jang SH,etal.Factors affecting tumor recurrence after curative surgery for NSCLC: impacts of lymphovascular invasion on early tumor recurrence[J].J Thorac Dis,2014,6(10):1420-1428.

[4] Myrdal G,Gustafsson G,Lambe M,et al.Outcome after lung cancer surgery.Factors predicting early mortality and major morbidity[J].Eur J Cardiothorac Surg,2001,20(4):694-699.

[5] Uehara H,Nakao M,Mun M,et al.Significant prognostic factors for completely resected pN2 non-small cell lung cancer without neoadjuvant therapy[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2015, 21:345-353

[6] Hamada C,Tsuboi M,Ohta M,et al.Effect of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil on survival in patients with stage IA non-small cell lung cancer:an exploratory analysis from a meta-analysis of six randomized controlled trials[J].J Thorac Oncol,2009(4):1511-1516.

[7] Lima WY,Khoon LC,Philip E,et al.Aspirin and non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of lung cancer[J].Lung Cancer,2012 (77):246-251.

[8] Hernandez-Diaz S,Rodriguez LAG.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of lung cancer[J].Int J Cancer,2007,120:1565-1572.

[9] Duffaud F,Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].Bull Cancer,2000,87(12):881-886.

[10] Rami-Porta R,Ball D,Crowley J,et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer[J].J Thorac Oncol,2007(2):593-602.

[11] Moysich KB,Menezes RJ,Ronsani A,et al.Regular aspirin use and lung cancer risk[J].BMC Cancer,2002(2):31.

[12] Muscat JE,Chen SQ,Richie Jr JP,et al.Risk of lung carcinoma among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].Cancer,2003,97:1732-1736.

[13] Harris RE,Beebe-Donk J,Alshafie GA.Reduced risk of human lung cancer by selective cyclooxygenase 2 blockade:results of a case-control study[J].Int J BiolSci,2007(3):328-334.

[14] Khan P,Manna A,Saha S,et al.Aspirin inhibits epithelial-to-mesenchymal transition and migration of oncogenic K-ras-expressing non-small cell lung carcinoma cells by down-regulating E-cadherin repressor Slug[J].BMC Cancer,2016,16(1):39.

[15] Eustace F,James M,Richard P,et al.Aspirin and non-small cell lung cancer resections:effect on long-term survival[J].Eur J Cardiothorac Surg,2010,38(1):21-26.

[16] Cha Yi,DuBois RN.NSAIDs and cancer prevention :targets downstream of cox-2[J].Annu Rev med,2007,58:239-252.

[17] Stark LA,Reid K,Sansom OJ,et al.Aspirin activates the NF Kappa B signaling pathway and induces apoptos is in intestinal neoplasia in two in vivo models of human colorectal cancer[J].Carcinogenesis,2007,28(5):968-976.

[18] Hawley SA,Fullerton MD,Ross FA,et al.The ancient drug salicylate directly activates AMP-activated prote in kinase[J].Science,2012,336(6083):918-922.

[19] Moore W,Talati R,Bhattacharji P,et al.Five-year survival after cryoablation of stage I non-small cell lung cancer in medically inoperable patients[J].J Vasc Interv Radiol,26(3):312-319.

[20] Francesco G, Luca E, Andrea E,et al.Exploring Stage I non-small-cell lung cancer:development of a prognostic model predicting 5-year survival after surgical resectiondagger[J].Eur J Cardiothorac Surg,2014,18(1):1037-1043.

[21] Imperatori A,La Salvia D,Rotolo N,et al.Five-year survival of stage IIIA-IIIB (non-N3) non-small cell lung cancer patients after platinum/gemcitabine induction chemotherapy and surgery[J].J Chemother,2010,22(3):191-196.

[22] Shimizu K,Yukawa T,Okita R,et al.Cyclooxygenase-2 expression is a prognostic biomarker for non-small cell lung cancer patients treated with adjuvant platinum-based chemotherapy[J].World J Surg Oncol,2015,13:21.

[23] Lin YM,Kuo WW,Velmurugan BK,etal. Helioxanthin suppresses the cross talk of COX-2/PGE2 and EGFR/ERK pathway to inhibit Arecoline-induced Oral Cancer Cell (T28) proliferation and blocks tumor growth in xenografted nude mice[J].Environ Toxicol,2015,21(3):2054-2063.

(编校：吴茜)

The value of long-term, low-dose aspirin on non-small cell lung cancer patients with postoperative

SHI Liang1,2, CHEN Shu-qing1Δ

(1.College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China;2. Department of Pharmacy, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China)

ObjectiveTo retrospective analyze the relationship between long-term, low-dose aspirin and the postoperative survival of non-small cell lung cancer(NSCLC)patients，and explore whether aspirin is an independent factor that effect postoperative survival rate of NSCLC patients.Methods122 medical records of NSCLC patients were used and followed up, 114 cases were collected. Kaplan-Meier was used to calculate the postoperative median survival time of NSCLC patients, and Cox regression was used to determine whether aspirin was an independent factor that effect the median survival time of NSCLC patients.ResultUnivariate analysis results show that the mortality of NSCLC patients with long-term, low-dose aspirin was 37.5%(6/16), while NSCLC patients without aspirin was 93.88% (92/98), the difference within two was significant(χ2=36.234,P=0.000).ConclusionLong term, low dose aspirin can increase postoperative survival time of NSCLC patients.

NSCLC; aspirin; five-year survival rate

浙江省中西医结合学会科研基金 (2014LYZD017)；浙江省医药卫生科研项目(2015119878)

施亮，男，硕士在读，主管药师，研究方向：肿瘤药理，E-mail：250532944@qq.com；通信作者：陈枢青，男，教授、博士生导师，研究方向：肿瘤基因组学及蛋白组学，E-mail：chenshuqing@zju.edu.com。

R969.3

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.05