二肽基肽酶-4抑制剂联合二甲双胍对2型糖尿病的疗效及安全性

丁然，丁国聪，蔡日红

(1.天津市泰达医院 药剂科，天津 300457；2.唐山市丰润区人民医院 内五科，河北 唐山 064000；3. 唐山车城医院 内一科，河北 唐山 064000)

二肽基肽酶-4抑制剂联合二甲双胍对2型糖尿病的疗效及安全性

丁然1Δ，丁国聪2，蔡日红3

(1.天津市泰达医院 药剂科，天津 300457；2.唐山市丰润区人民医院 内五科，河北 唐山 064000；3. 唐山车城医院 内一科，河北 唐山 064000)

目的 探讨二肽基肽酶-4(dipeptide base peptidase 4，DPP-4)抑制剂和二甲双胍在单独或联合用药对2型糖尿病的疗效及安全性。方法 选取2012年12月～2015年6月间于唐山市丰润区人民医院和唐山车城医院收诊的90例确诊为2型糖尿病的患者，随机分为治疗组(DPP-4抑制剂组)、对照组(二甲双胍组)和联合用药组，每组各30例。经3个月治疗，对比治疗前后患者空腹血糖(free blood glucose，FBG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)等指标水平，并对治疗期间的低血糖率及不良反应进行监测及统计。结果 经治疗3个月后，FBG、2hPG、HbA1c及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，而联合用药组较治疗组和对照组具有更好的疗效(P<0.05)。联合用药组与治疗组和对照组相比不良反应发生率显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，未发生低血糖病例，对体重指数(body mass index，BMI)影响较小。结论 DPP-4抑制剂联合二甲双胍对2型糖尿病患者的治疗效果更佳，具有更好的安全性。

DPP-4抑制剂；二甲双胍；2型糖尿病；安全性

据统计近年来糖尿病患者的数量出现显著升高，糖尿病及其并发症成为威胁人类健康的重要因素[1]。二肽基肽酶-4(dipeptide base peptidase 4，DPP-4)是一种蛋白分解酶，内源性胰高血糖素肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)作为DPP-4的作用底物具有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，同时能够抑制胰岛β细胞凋亡[2-3]。针对DPP-4作为2型糖尿病的靶点，开发出DPP-4抑制剂，阻碍GLP-1的分解，延长GLP-1半衰期，而降低血糖。DPP-4抑制剂单独和联合用药能够有效抑制血糖升高，但相关报道显示DPP-4抑制剂能够引起关节疼痛[4-5]。二甲双胍为2型糖尿病的传统治疗药物，能够抑制肝糖原异生及脂肪的分解代谢[6]，而Kitabchi AE的研究报道指出其具有抑制DPP-4的活性[7]，近年来头痛、肠胃不适、皮疹等不良症状也偶有报道[8]。DPP-4抑制剂联合二甲双胍可以增强降糖作用，改善胰岛β细胞功能，提高药物的安全性[9]。本文对DPP-4抑制剂单独或联合二甲双胍有效性及安全性进行系统评价，为临床2型糖尿病的治疗提供科学的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选定2012年12月～2015年6月间于唐山市丰润区人民医院和唐山车城医院进行就诊的90例糖尿病患者，经过临床诊断及实验室检查，按照世界卫生组织(WHO)1999年诊断标准[10]均为2型糖尿病患者，其中男性为51例，女性为39例，患者年龄37～58岁，此研究经医院伦理委员会批准，患者均符合知情同意原则。90例患者经随机分组分为3组进行治疗及临床观察，二甲双胍组(对照组)、DPP-4抑制剂组(治疗组)和联合用药组各30例，各组的治疗及观察时间均不低于3个月。治疗组男性19例，女性11例，年龄40～60岁，平均(50.33±6.97)岁，病程2.0～8.0年，平均(5.03±1.49)年。对照组男性18例，女性12例，年龄38～66岁，平均(50.20±7.74)岁，病程2.9～8.0年，平均(4.58±1.30)年。联合用药组男性20例，女性10例，年龄35.0～67.0岁，平均(48.73±8.70)岁，病程2.5～7.6年，平均(5.11±1.29)年。患者纳入标准：①未进行其他治疗，如胰岛素或其他相关降糖药物；②患者病程均低于6个月；排除标准：排除相关并发症或其他疾病并发的患者，如心脑血管疾病，肾功能不全，肝脏功能不全，免疫功能低下，糖尿病酮症，孕期糖尿病及肿瘤等患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：治疗组给予沙格列汀片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字： J20110029)口服治疗，给药剂量：5.0 mg/次，1次/天；对照组给予盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20023371)口服治疗，给药剂量：0.5 g/次，随三餐分次服用；联合用药组按照上述给药计量进行联合用药。3组患者均进行治疗3个月。针对患者进行合理规范的糖尿病相关知识宣传及生活干预等辅助治疗措施，减少相关并发症的发生。

1.2.2 监测指标：①一般资料监测：测定患者体重指数(body mass index，BMI)、空腹血糖(free blood glucose，FBG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平；②药物不良反应监测：记录患者发生低血糖的发生概率，血糖值低于2.8 mmol/L，记录患者在治疗中出现头痛、肠胃不适、皮疹、关节疼痛的发生概率。对于出现的不良反应，排除其他因素的影响，并对不良反应严重的患者实施相关的治疗措施，改进治疗方案。

2 结果

2.1 3组患者的用药疗效对比 患者的基本情况包括体重指数(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2hPG)等指标。治疗前各组间基本指标比较差异无统计学意义。治疗后，联合用药组与治疗组和对照组相比LDL-C、FBG、2hPG、HbA1c显著降低(P<0.05)；而HDL-C与治疗前比较差异无统计学意义，治疗组和对照组组间比较差异无统计学意义。见表1。

表1 3组患者的用药疗效对比Tab.1 Comparison of therapeutic effect among three groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与治疗组和对照组比较，compared with the treatment group and control group

2.2 治疗前后BMI和低血糖发生情况比较 治疗后，对照组的BMI与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，而治疗组和联合用药组BMI变化不显著。治疗过程中对患者进行监控，用药早期对照组和治疗组分别出现3和2例低血糖病例，经治疗后血糖控制良好，联合用药组未发生低血糖病例，联合用药组低血糖发生率优于治疗组和对照组(P<0.05)，以上病例在治疗期间均未发现夜间低血糖和其他糖尿病并发症。见表2。

表2 3组BMI和低血糖发生情况比较Tab.2 Comparison of BMI and hypoglycemia among three groups

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与治疗组和对照组比较，compared with treatment group and control group

2.3 单独用药和联合用药安全性评价 在治疗过程中对患者出现的不良反应如头痛、肠胃不适、皮疹、关节疼痛进行统计分析。联合用药组出现头痛2例(6.67%)、肠胃不适3例(10.0%)、皮疹2例(6.67%)、关节疼痛1例(3.33%)，治疗组出现头痛6例(20.00%)、肠胃不适8例(26.67%)、皮疹4例(13.33%)、关节疼痛4例(13.33%)，对照组出现头痛5例(16.67%)、肠胃不适6例(20.00)、皮疹6例(20.00)、关节疼痛3例(10.00%)，采用联合用药的方式较治疗组和对照组不良反应的发生率显著降低(P<0.05)。

3 讨论

2型糖尿病主要由于胰岛β细胞功能下降，与胰岛素分泌不足及作用效果差有关[11]，患者因长期处于高血糖或高胰高血糖素的状态，对健康造成极大威胁。二甲双胍于1957年首次应用于临床，能够有效延缓和治疗2型糖尿病，具有抑制肝糖原异生及分解，增强组织对葡萄糖的吸收和利用，增加机体组织对胰岛素的敏感性[12]，在2型糖尿病的治疗中具有重要作用。DPP-4的降血糖作用具有葡萄糖依赖性，在机体出现磺脲类耐受不良或低血糖风险高时与二甲双胍联用，具有良好的疗效[13]。DPP-4抑制剂通过竞争性的与DPP-4结合，降低其对GLP-1的分解作用，从而增加GLP-1的浓度，增加GLP-1的作用时间，GLP-1具有减少胰高血糖素合成，改善机体组织对胰岛素敏感性的作用，从而减少肝糖原的分解代谢，促进葡萄糖在组织内的分解代谢，降低血糖，此外相关报道其对胰岛β细胞具有保护作用，而Cho JM等[14]和Duttaroy A等[15]的相关研究表明，在生物体内GLP-1具有促进β细胞增生，抑制凋亡，而且能够刺激胰管上皮细胞的前体细胞向β细胞的分化。基于DPP-4抑制剂的作用基础，相关报道指出GLP-1其具有抑制肥胖二型糖尿病食欲的作用，可抑制肠胃功能，延缓胃排空[16]，因此DPP-4抑制剂长期服用可能造成肠胃不适。

本研究采用随机分组的方式，对收诊的90例患者进行分组，经临床及实验室诊断，各组件不存在个体显著差异性，针对患者制定合理安全的给药方案，经过3个月的治疗及临床观察，对患者的疗效及药物安全性进行评估。以沙格列汀和盐酸二甲双胍进行药物实验，采用单独或联合用药的方式，考察DPP-4抑制剂和二甲双胍的临床疗效，并对其安全性进行研究，结果显示，联合用药能够显著降低2型糖尿病患者的空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，其作用效果优于治疗组和对照组，有效延缓糖尿病并发症的出现。Olansky L等[17]以西他列汀和二甲双胍联合作用相对于二甲双胍单独使用组对降低HbA1c及空腹血糖水平有更好的效果，该结果与本实验结果相偶合。而联合用药对患者体重指数(BMI)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的影响较小。显著降低低血糖、头痛、肠胃不适、皮疹、关节疼痛的发生率，不良反应发生率在联合用药组，相对治疗组和对照组显著降低，对提高患者生活质量，及更好的安全用药提供保障。本次研究中，在DPP-4抑制剂或二甲双胍单独用药中均未出现其他不良反应，而联合用药对降血糖作用和安全性均有提高。

DPP-4抑制剂联合二甲双胍对血糖的控制效果更加理想，DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4活性，减少其对GLP-1的降解，减少胰高血糖素合成及分泌，促进胰岛素合成分泌；二甲双胍通过抑制肝糖原异生，加强机体组织靶点对胰岛素的敏感性，加快葡萄糖在机体组织内的分解代谢，共同作用控制血糖平稳[18]。本研究为DPP-4抑制剂联合二甲双胍对2型糖尿病的临床治疗及推广提供了科学可靠的数据。

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(编校：薛雪)

Efficacy and safety of dipeptide base peptidase 4 inhibitors combined with metformin combination therapy in type 2 diabetes

DING Ran1Δ, DING Guo-cong2, Cai Ri-hong3

(1.Department of Pharmacy, Tianjin TEDA Hospital, Tianjin 300457, China; 2.Department of Internal Five Subjects, Tangshan Fengrun District Hospital, Tang shan 064000, China; 3. Department of Internal One Subjects, Tangshan Checheng Hospital, Tangshan 064000, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of dipeptide base peptidase 4 (DPP-4) inhibitors alone or combined with metformin in curing type 2 diabetes mellitus (T2DM).Methods90 patients diagnosed with type 2 diabetes in Tangshan Fengrun District Hospital and Tangshan Checheng Hospital were selected and randomly divided into therapy group(DPP4 inhibitor), control group(metformin) and combination therapy group with 30 cases in each group. And treatment for three months, the free blood glucose (FPG), 2-hour postprandial blood glucose (2hPG), glycated hemoglobin (HbA1c) levels and other indicators were compare before and after treatment, and the rates of hypoglycaemia and adverse events during treatment were monitored and counted.ResultsAfter 3 months of treatment, the free blood glucose, 2-hour postprandial blood glucose, LDL-C and HbA1clevels were significantly decreased, the difference was statistically significant (P<0.05) while the combination therapy group compared with the the therapy group and control group with better results. The incidence of side-effect in the combination therapy group is significantly lower than the therapy group and control group, the difference was statistically significant(P<0.05). It is no cases of hypoglycemia occurs in the combination therapy group, and had a smaller effect on BMI.ConclusionDPP-4 inhibitors combined with metformin in patients with type 2 diabetes has better efficacy and safety.

dipeptide base peptidase 4 inhibitors; metformin; type 2 diabetes; safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.044

丁然，通信作者，女，本科，主管药师，研究方向：新型降糖药物的不良反应，E-mail：dran1236@163.com。

R587.1

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