负荷剂量依折麦布对PCI手术患者血液学指标的影响及对再梗死的预防作用

林建锋，林伟，林加锋

(1.温州医科大学温州市第三临床学院 心血管内科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第二医院 心血管内科，浙江 温州 325000)

负荷剂量依折麦布对PCI手术患者血液学指标的影响及对再梗死的预防作用

林建锋1，林伟1，林加锋2Δ

(1.温州医科大学温州市第三临床学院 心血管内科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第二医院 心血管内科，浙江 温州 325000)

目的 探讨负荷剂量依折麦布对PCI手术患者血液学指标的影响及对再梗死的预防作用。方法 选取2012年10月～2014年10月温州医科大学温州市第三临床学院收治的非ST段抬高性心肌梗死且拟行PCI手术患者240例，进行前瞻性随机分组对照研究。对照组予以常规剂量依哲麦布10 mg/次，qd，研究组予以负荷剂量依折麦布20 mg/次，qd，共服用30 d。用药前、介入后24 h及介入后30 d采血测定炎症因子、心肌损伤及血管内皮功能，同时对比心肌微循环灌注状况，并进行2年随访，记录不良反应情况。结果与治疗前比较，2组用药不同时间点血清炎症因子、心肌损伤及血管内皮功能指标存在差异(P<0.05)；与对照组比较，研究组介入后24 h、30 d血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ及IL-6含量较低，血清CK-MB、cTnI、BNP含量较低，血清ET含量较低，NO含量较高(P<0.05)，研究组用药后心肌微循环灌注改善程度较高(P<0.05)。随访2年期间无病例脱落现象，2组心血管事件发生率比较差异无统计学意义。结论 负荷剂量依折麦布对PCI术后心肌保护作用较强，抑制手术导致的炎症反应及血管内皮损伤，改善心肌微循环灌注。

负荷剂量；依折麦布；PCI手术；心肌酶；再梗死

非ST段抬高性心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)是常见的心血管高危疾病，冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是本病最有效的治疗措施。但由于多种原因，介入治疗手术期间不可避免损伤心肌内皮细胞及心功能，对预后造成一定影响[1]。因此介入手术患者需要及时、足量行强化降脂治疗，保证患者治疗效果最优化。他汀类药物具有降低血脂、改善血管内皮功能及抗炎的作用，在心血管疾病治疗中被大量使用。据报道[2]，介入手术围手术期应用大剂量他汀药物能够降低术后心肌损伤,预防心血管事件的发生。现阶段临床常用的他汀类药物，例如阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙等对心肌梗死介入手术患者的降脂方面具有一定局限性，临床逐渐出现一类新型降脂药物—依折麦布，依折麦布是第一个被食品及药物管理局批准上市的选择性肠胆固醇吸收抑制剂[3]，可以作用于小肠细胞的刷状缘，能够起到较好的降脂和稳定斑块作用[4]，为临床心肌梗死介入治疗后心血管事件的预防提供新的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年10月～2014年10月温州医科大学温州市第三临床学院收治的非ST段抬高性心肌梗死的高危患者且拟行PCI手术患者240例，随机均分为对照组和研究组，对照组男性70例，女性50例，年龄50～66岁，平均(59.67±5.06)岁；研究组男性72例，女性48例，年龄52～67岁，平均(60.05±4.89)岁，2组患者性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义。本研究获患者家属知情同意并签署知情同意书，经本院医学伦理委员会审核通过。

纳入标准：①符合中华医学会心血管病学分会制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》[5]中非ST段抬高性心肌梗死的高危患者的诊断标准；②年龄50～67岁，性别不限。排除标准：①入组患者年龄>67或<50岁；②合并肝、肾功能不全或恶性肿瘤、甲状腺疾病、感染性或自身免疫性疾病；③合并心肌病、心脏瓣膜病、充血性心力衰竭及长期未控制的心律失常。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：参照《心血管疾病防治指南和共识2009》[6]中有关治疗标准，2组均予以常规治疗，给予ACE-I/ARB药物和β受体拮抗剂药物以延缓心室重构，改善心功能，他汀类药物调节血脂，调节血压和血糖，控制基础疾病(糖尿病和高血压)，根据患者病情需要调节服用剂量及方式，加强健康教育。冠状动脉支架植入由本院心血管介入科医师操作，参照《中华医学会经皮冠脉介入治疗指南(2009)》[7]，经右侧桡动脉穿刺行冠状动脉造影并置入支架。对照组予以依哲麦布(Schering-Plough PTE LTD，注册证号H20130837)常规剂量治疗，术前30 min开始口服依折麦布10 mg/次，qd；研究组予以依折麦布负荷剂量治疗，术前30 min开始口服依折麦布20 mg/次，qd，2组均治疗30 d。密切注意患者呼吸、心率、血压等生命体征状况。观察并记录2组肌痛、转氨酶增高、横纹肌溶解等不良反应。

1.2.2 血液学指标测定：分别于用药前、介入后24 h及介入后30d晨起抽取所有患者肘部外周静脉血5 mL，置于干燥管中，离心后收集上层清液并分装，低温条件下保存待测。

①炎症因子指标测定：包括血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)及白细胞介素6(IL-6)含量，TNF-α、IFN-γ及IL-6含量采用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行测定，酶标仪为美国Bio-Rad公司MODEL酶联检测仪，试剂盒由上海万疆生物科技有限公司提供，hs-CRP含量采用散射比浊法进行测定，仪器为美国Beckman公司Immage全自动免疫分析系统，试剂盒由上海信裕生物科技有限公司提供。

②心肌损伤标志物测定：包括肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、脑利钠肽(BNP)含量，cTnI、CK-MB均采用化学发光法进行检测，试剂盒由基蛋生物科技股份有限公司提供。BNP采用FIA8000系列免疫定量分析仪进行测定，试剂盒由南京普朗医用设备有限公司提供。

③血管内皮功能测定：包括内皮素(ET)、一氧化氮(NO)含量，ET含量采用放射免疫法进行检测，NO含量采用比色法进行检测，ET试剂盒由上海基免实业有限公司提供，NO含量由上海开放生物科技有限公司提供。

1.2.3 心肌微循环灌注状况：参照心肌梗死溶栓试验(TIMI)[8]中的相关评价标准，分别于治疗前和治疗后进行TIMI血流分级，选择最佳角度和效果的完整系列造影。0级：无再灌注或闭塞远端无血流；Ⅰ级：造影剂部分通过闭塞部位，梗塞区供血冠状动脉充盈不完全；Ⅱ级：部分再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端，但造影剂进入和清除的速度都较正常的冠状动脉慢；Ⅲ级：完全再灌注，造影剂在冠状动脉内能迅速充盈和清除。

1.2.4 药物安全性评价：对所有患者进行2年的随访，观察并记录心血管事件发生状况。

2 结果

2.1 2组炎症因子指标比较 与用药前比较，2组患者介入后24 h、30 d血清炎症因子hs-CRP、TNF-α、IFN-γ及IL-6含量均降低(P<0.05)；与对照组比较，研究组介入后24h、30d血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ及IL-6含量均较低(P<0.05)。见表1。

表1 2组血清炎症因子含量比较Tab.1 Comparison of serum inflammatory factors between two groups (±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，comparedwiththesamegrouppre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，comparedwithcontrolgroup

2.2 2组心肌损伤标志物含量比较 2组用药不同时间点血清CK-MB、cTnI、BNP含量存在差异(P<0.05)；与对照组比较，研究组介入后24h、30d血清CK-MB、cTnI、BNP含量均较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组心肌损伤标志物含量比较Tab.2 Comparison of myocardial injury marker content

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组血管内皮功能比较 2组不同时间点血清ET、NO含量存在差异(P<0.05)；与对照组比较，研究组介入后24 h、介入后30d血清ET含量较低，NO含量较高(P<0.05)。见表3。

表3 2组血管内皮功能比较Tab.3 Comparison of vascular endothelial function between

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 2组心肌微循环灌注状况比较 与治疗前相比，2组用药后心肌微循环灌注Ⅲ级状况均得到改善(P<0.05)；与对照组比较，研究组用药后心肌微循环灌注Ⅲ级状况改善程度更高(P<0.05)。见表4。

表4 2组心肌微循环灌注状况比较[n(%)]Tab.4 Comparison of myocardial microcirculation perfusion between two groups[n(%)]

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.5 安全性分析 所有患者均获得随访，无病例脱落现象，2组患者治疗期间未出现因转氨酶显著升高而需要停药的患者，未出现明显肌痛、横纹肌溶解现象。在2年随访期间，对照组心血管事件发生率9.17%(11/120)，其中心源性休克4例，心源性死亡2例，再次心梗5例；研究组心血管事件发生率5.00%(6/120)，其中心源性休克3例，心源性死亡1例，再次心梗2例。2组心血管事件发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

非ST段抬高性心肌梗死是临床常见的循环科疾病，严重威胁人类健康，对本病患者及时早期行介入治疗是治愈关键，但后期心血管事件发生率及死亡率仍较高[9]。其心肌损伤变化与血脂水平异常及炎症反应、血管内皮损伤的发生具有一定的相关性，故强化降脂治疗对于非ST段抬高性心肌梗死的高危患者介入治疗显得极为重要，介入治疗围手术期的降脂治疗能一定程度上保护受损心肌，降低死亡率并促进预后。现阶段有文献报道介入治疗期间口服常规剂量他汀类药物并不能完全控制正常血脂水平，导致心血管事件的再发，治疗具有一定局限性[10]，单倍或数倍负荷剂量他汀类药物才能极大幅度降低血脂水平，然而药物剂量增加的同时也加重不良反应。因此在他汀类药物作为主要降脂药物基础上，联用其他降脂药物成为国内外介入治疗调脂过程中的发展趋势[11-12]。依折麦布是一种新型降LDL-C药物，其机制是选择性抑制肠胆固醇吸收，其降脂作用在临床已被证实，与他汀类药物可产生协同作用[13]。

介入治疗能够刺激机体不稳定斑块破裂，激活局部T淋巴细胞活化，还可显著激活外周血淋巴细胞导致TNF-α、IFN-γ等炎性因子增加，促进心肌局部炎症的发生发展，导致心肌损伤[14]。炎症反应参与动脉粥样硬化的发生与发展,其中hs-CRP炎症因子从中发挥重要作用，参与AMI患者的发病过程，并影响患者预后[15]。非ST段抬高性心肌梗死的高危患者以冠状动脉斑块破裂和局部炎症反应为病理改变，另外PCI本身可以损伤心血管内皮细胞，引起炎症反应，进一步导致心肌损害。CK-MB、cTnI是现阶段公认的心肌损伤标志物，脑钠肽属于内源性神经内分泌激素，对于急性心肌梗死后心功能分级和心室重构起到重要的评估作用，也可以作为评价心肌缺血再灌注的指标。内皮素和一氧化氮是两类具有协同作用的血管内皮细胞因子，起到舒张和收缩作用，当血管内皮遭到损伤时，血清ET水平增多，NO水平减少。通过测定ET和NO含量变化能反应心肌梗死介入术后血管内皮损伤程度。因此本次选用内皮素和一氧化氮作为反应血管内皮损伤的指标。

本次研究发现负荷剂量依折麦布对PCI术后心肌保护作用较强，抑制手术导致的炎症反应及血管内皮损伤，改善心肌微循环灌注，但本次研究时间、样本数有限，关于负荷剂量依折麦布对PCI手术患者长期预后效果需要进一步探索。

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(编校：苗加会)

Effect of Ezetimibe with loaded dose on hematologic parameters and re-infarction in patients undergoing PCI

LIN Jian-feng1, LIN Wei1, LIN Jia-feng2Δ

(1. Department of Cardiovascular Medicine,Wenzhou Medical University,Wenzhou City the Third Clinical College,Wenzhou 325000,China 2. Department of Cardiovascular Medicine,the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China)

ObjectiveTo investigate the prevention effect of Ezetimibe with loaded dose on hematologic parameters and re-infarction in patients undergoing PCI.Methods240 cases of patients with non ST segment elevation myocardial infarction performed PCI from October 2012 to October 2014 were selected and randomly divided into two groups,the control group

conventional dose Ezetimibe 10 mg every time,qd,the study group received loading dose ezetimibe 20 mg every time,qd, both two groups treatment 30 days.The inflammatory factors, myocardial injury and vascular endothelial function were compared before, 24 h and 30 d after the operation, and patients were followed up for two years,record adverse reactions.ResultsCompared with before treatment,levels of serum inflammatory factor,myocardial injury and vascular endothelial function index in different time points had differences by single factor analysis of variance(P<0.05),and compared with the control group, levels of serum hs-CRP,TNF-α,IFN-γ and IL-6 in the study group were lower, levels of serum CK-MB,cTnI and BNP were lower,the contents of ET in serum were lower,and the contents of NO were higher(P<0.05).The improvement degree in the study group of myocardial microcirculation perfusion after treatment was higher(P<0.05).No case shedding phenomenon occurred during the two year follow-up,and there was no statistical significance in the incidence of cardiovascular events between two groups.ConclusionLoading dose of ezetimibe can protect myocardium,and it can inhibit the inflammatory reaction and vascular endothelial injury caused by operation,it also can improve myocardial microcirculation.

loading dose; ezetimibe; PCI surgery; myocardial enzymes; re-infarction

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.023

林建锋，男，本科，主治医师，研究方向：冠心病，E-mail：280193782@qq.com；林加锋，通信作者，男，本科，教授，主任医师，研究方向：心脏电生理，E-mail：linjiafeng@medmail.com.cn。

R542.22

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