氟比洛芬酯在子宫肌瘤患者体内的药物代谢分布及对前列腺素E2的影响

郑飞，于慧敏，高丽

(宁波市第二医院 妇科，浙江 宁波 315010)

氟比洛芬酯在子宫肌瘤患者体内的药物代谢分布及对前列腺素E2的影响

郑飞Δ，于慧敏，高丽

(宁波市第二医院 妇科，浙江 宁波 315010)

目的 探讨氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil，FA)在子宫肌瘤的药物代谢分布及对前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的影响。方法 选取2014年1月～2016年2月在宁波市第二医院因子宫肌瘤行子宫全切术的患者86例，随机分为对照组44例和观察组42例。对照组和观察组分别于术前15 min给予0.9%氯化钠溶液和1 mg/kg FA，检测FA的活性代谢物氟比洛芬(flurbiprofen，FP)，酶联免疫吸附剂测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法检测组织匀浆中PGE2的浓度。结果 观察组正常组织和肿瘤组织FP浓度分别为(0.70±0.13)μg/mL和(1.72±0.13)μg/mL，明显高于对照组(0.00±0.00)g/mL和(0.00±0.00)μg/mL,差异有统计学意义(P<0.05)；观察组肿瘤组织FP浓度明显高于正常组织,差异有统计学意义(P<0.05)；观察组正常组织和肿瘤组织PGE2浓度分别为(189.29±26.38)pg/mL和(260.01±46.63)pg/mL，均明显低于对照组(210.03±35.22)pg/mL和(390.20±92.10)pg/mL,差异有统计学意义(P<0.05)；观察组血浆FP浓度为(5.50±0.72)μg/mL，明显高于对照组(0.00±0.00)μg/mL,差异有统计学意义(P<0.05)，而PGE2浓度为(602.38±84.09)pg/mL，明显低于对照组(920.13±89.05)pg/mL,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 FA在子宫肌瘤组织中有一定的靶向分布，可降低PGE2浓度，从而起到减轻患者痛觉的作用。

氟比洛芬酯；子宫肌瘤；前列腺素E；ELISA法

子宫肌瘤是临床最常见的妇科肿瘤，常见于30～50岁妇女，据统计30岁以上的妇女超过20%有子宫肌瘤[1]，子宫肌瘤的长期发生发展可以导致子宫肌层来源恶性肿瘤的发生，临床预后不佳。

子宫肌瘤不仅可以导致局部压迫症状，影响到患者的月经周期或者月经量，同时可以给患者带来明显的下腹部、腰部疼痛不适感。现阶段临床上对于子宫肌瘤的诊治已越来越关注于患者自主症状的改善研究，氟比洛芬酯是新型的解热镇痛消炎药，可以通过抑制局部子宫肌瘤组织中的环氧化酶及前列腺素的合成，进而减轻患者的疼痛不适体验[2-4]。本研究通过选取2014年1月～2016年2月于宁波市第二医院因子宫肌瘤行子宫全切术的患者86例，探讨了氟比洛芬治疗后的局部组织中的前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)及氟比洛芬(flurbiprofen，FP)的变化，进而为揭示氟比洛芬酯的作用机制提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月～2016年2月于宁波市第二医院因子宫肌瘤行子宫全切术的患者86例，采用随机数字表法，将患者随机分为对照组44例和观察组42例。对照组患者年龄32～56岁，平均(43.71±7.04)岁，BMI(22.19±4.10)kg/m2。观察组患者年龄34～53岁，平均(44.39±6.30)岁，BMI(22.36±3.28)kg/m2。纳入标准：①美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分类[5]为Ⅰ～Ⅱ级；②无肝肾功能异常、血液系统功能障碍、高血压等疾病；③患者及家属知情同意并签署同意书。排除标准：①有消化道溃疡、心衰；②非甾体类药物过敏史、阿司匹林哮喘史；③妊娠期或哺乳期女性。2组患者年龄及BMI比较差异无统计学意义。本次研究获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组术前15 min给予0.9%氯化钠溶液，观察组术前15 min给予1 mg/kg 氟比洛芬(南京凯基生物科技有限公司，国药准字：H20048594)，氟比洛芬加入20 mL0.9%氯化钠溶液中推注，5 min内推注完毕。

1.2.2 检测方法：患者手术开始后1 h采集静脉血2 mL，按照10 000 r/min的离心速度进行离心分离血清，-20 ℃保存待测，采集标本后1 w内检测氟比洛芬(flurbiprofen，FP)和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，采用瑞士罗氏全自动生化分析仪E170模块进行检测，检测试剂盒购自上海泰康生物科技有限公司。具体检测方法参照试剂盒说明书，试剂盒内配有质控血清或质控标准品，所有操作严格按照操作说明完成。酶联免疫吸附剂测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法检测组织匀浆PGE2水平，采用低温高速离心机进行离心，1 000 r/min(离心半径为15 cm)，手术切除标本离体3 min内切取正常及肌瘤组织各2～3 g，采用南京凯基生物科技公司生产的HGF-F0系列组织细胞提取液提取组织匀浆，获得组织匀浆后抽取50 μL样品加入96孔板内，采用去离子水作为阴性对照，采用50 μLcryab作为阳性对照，平衡摇晃20 s混匀，室温下孵育2 h，采用TBSP缓冲液清洗3次，5 min/次，加入100 μL底物，平衡摇晃30～45 s，25 ℃室温下孵育40 min，加入250 μL终止物，直到96孔板中每孔的颜色变黄，最后以空白对照为基准，采用分光光度计进行读数。PGE2抗体购自罗氏检测公司，相关配套试剂购自南京凯基生物科技有限公司，严格按照说明书的要求进行操作。

2 结果

2.1 2组组织匀浆FP和PGE2浓度比较 观察组正常组织和肿瘤组织FP浓度明显高于对照组(P<0.05)，观察组肿瘤组织FP浓度明显高于正常组织(P<0.05)；2组肿瘤组织PGE2浓度均明显高于正常组织(P<0.05)，观察组正常组织和肿瘤组织PGE2浓度均明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组组织匀浆FP浓度和PGE2浓度比较Tab.1 Comparison of tissue homogenate FP and PGE2 concentration between

*P<0.05，与本组正常组织比较，compared with the same group of normal tissue；#P<0.05， 与对照组比较，compared with the control group

2.2 2组血浆FP和PGE2浓度比较 观察组血浆FP明显高于对照组(P<0.05)，而PGE2明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组血浆FP和PGE2浓度比较Tab.2 Comparison of plasma FP and PGE2 concentration

*P<0.05，与对照组比较，compared with the control group

3 讨论

雌激素受体活性的上调及局部雌/孕激素受体比例的紊乱，可以促进子宫平滑肌细胞的过度增殖。相关研究我国现阶段子宫肌瘤的发病率呈现出了明显上升的趋势，特别是在育龄期女性中发病率更高。肌瘤内的平滑肌细胞的红色样、玻璃样及肉瘤样变性，可以促进肌瘤病变的进展，导致临床转归的恶化。在对于子宫肌瘤发病过程中的基础发病机制的研究中发现，PGE2的过度激活在肌瘤的发生发展过程中具有重要的意义[6]。PGE2的激活可以通过PI3K/AKT信号通路，进而促进细胞炎症因子的释放，加剧5-羟色胺诱导的自主性疼痛感染的产生[7]。特别是局部肌瘤组织中的PGE的上升，可以进一步促进环氧化酶-2等致痛物质的产生，增加患者的疼痛评分[8]。

氟比洛芬酯的机制尚不清晰，主要考虑其可以通过抑制局部肌瘤组织或者血清中的IL-6、5-羟色胺及前列腺素等的合成，进而减轻患者的疼痛体验[9-10]。已有的研究探讨了氟比洛芬酯治疗子宫肌瘤患者后的自主症状的改善作用，认为1 mg/kg的氟比洛芬酯即可显著地改善患者的症状[11-12]。但迄今为止缺乏对于氟比洛芬酯治疗后的血清或者局部肌瘤组织中的相关药物代谢产物的研究，同时本研究的创新性在于揭示了氟比洛芬酯治疗后的血清或者局部组织中的PGE2浓度变化，进而探讨了氟比洛芬的作用机制。

本研究发现，观察组子宫肌瘤组织中的FP浓度明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明氟比洛芬治疗后的子宫肌瘤患者局部病变组织中的药物有效浓度可明显上升。氟比洛芬酯是新型的药物剂型，在体内可以靶向运送至病变部位，促进病变组织总局部有效药物浓度的上升。Zhang L等[13]、刘文涛等[14]通过回顾性分析了90例样本量的临床资料，发现氟比洛芬酯治疗后的子宫肌瘤患者局部组织中的FP浓度可上升25%以上，这与本研究的结论较为一致。

同时本研究发现，治疗后的观察组患者血液中的FP浓度也明显高于对照组(P<0.05)，提示了循环血及子宫肌瘤局部组织中的FP均有显著的上升。PGE是致痛的中间物质，其可以通过诱导下游5-羟色胺及补体的激活，进而加剧患者的疼痛体验，导致患者症状的加剧，本研究中治疗后的观察组患者的PGE浓度明显下降，低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，特别是肿瘤组织中局部PGE的浓度下降较为明显(P<0.05)，提示氟比洛芬酯可能通过抑制PGE的表达，促进局部子宫肌瘤组织中的PGE的下降，进而发挥镇痛效果。氟比洛芬酯可以通过抑制环氧化酶的活性、促进PGE激酶的末端磷酸化，进而抑制PGE的合成。但需要注意的是，Zhang L等[13]的研究中并未发现氟比洛芬酯治疗后的PGE的下降，这与本研究的结论存在一定的差别，考虑到检测方法的不统一、临床资料的收集偏倚及随访时间的不同等，均可能导致了最终结论的差别。

综上所述，在子宫肌瘤患者局部组织及循环血中，氟比洛芬酯的有效药物成分FP的表达明显上升，其镇痛机制的发挥可能与抑制PGE的表达等有关。但本研究对于氟比洛芬酯治疗后的局部肌瘤组织中PGE的上升与患者疼痛评分的关系研究不足，存在一定的局限性。

[1] 张慧琦.腹腔镜辅助阴式子宫肌瘤剔除术疗效分析[J].现代仪器与医疗，2015，25(4)：107-108.

[2] 张成席，胡继清，陈安基.术前输注氟比洛芬酯对子宫切除术患者围术期血浆IL-2及IL-10的影响[J].中国当代医药，2013，24(10)：97-98.

[3] 黄文莺，陈莉，王长连，等.氟比洛芬酯在子宫肌瘤的靶向分布及对前列腺素E2的影响[J].第二军医大学学报，2015，32(8)：914-916.

[4] 刘薇娜，凤旭东，钟成跃，等.氟比洛芬酯预处理在子宫肌瘤射频消融术中的应用[J].实用医药杂志，2015，25(2)：160-161.

[5] Pillai AK,Kovoor JM,Reis SP,et al.Expulsion of a Uterine Fibroid into the Small Bowel through Uteroenteric Fistula Presenting with Bowel Obstruction after Uterine Fibroid Embolization:Case Report with Histopathologic Correlation[J].J Vasc Interv Radiol,2016,27(5):762-764.

[6] 陈莉，王长连，龚世菊，等.氟比洛芬酯对子宫肌瘤手术患者血浆前列腺素E2和白细胞介素-6的影响[J].中国医院药学杂志，2014，25(7)：574-576.

[7] Zhou M,Li B,Kong M.Effects of Flurbiprofen Axetil on Postoperative Analgesia and Cytokines in Peripheral Blood of Thoracotomy Patients[J].Cell Biochem Biophys,2015,72(2):429-432.

[8] Oh DH,Yan YD,Kim DW,et al.Development of flurbiprofen-loaded nanoparticles with a narrow size distribution using sucrose[J].Drug Dev Ind Pharm,2013,40(2):172-177.

[9] 刘长琦，郝金国.氟比洛芬酯超前镇痛对腹腔镜子宫切除手术患者术中应激反应的影响[J].中国现代医生，2013，25(28)：88-89.

[10] 秦勇，彭薇薇，万翠红.氟比洛芬脂对全子宫切除术后镇痛的影响[J].江苏医药，2013，24(3)：349-350.

[11] Shen JC,Sun HL,Zhang MQ,et al.Flurbiprofen improves dysfunction of T-lymphocyte subsets and natural killer cells in cancer patients receiving post-operative morphine analgesia[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2014,52(8):669-675.

[12] 谢言虎，柴小青，高燕春，等.氟比洛芬酯对瑞芬太尼复合麻醉病人围术期血浆前列腺素E2和β-内啡肽浓度的影响[J].中华麻醉学杂志，2012，32(11)：1324-1327.

[13] Zhang L,Shu R,Zhao Q,et al.Preoperative but Not Postoperative Flurbiprofen Axetil Alleviates Remifentanil Induced Hyperalgesia after Laparoscopic Gynecological Surgery:A Prospective,Randomized,Double-blinded,Trial[J].Clin J Pain,2016,25(5):1-2.

[14] 刘文涛，关雷.应用响应曲面法改进地佐辛和氟比洛芬酯术后镇痛效果的临床观察[J].中国实验诊断学，2016，20(5)：726-729.

(编校：薛雪)

Drug metabolism distribution of FA in uterine fibroids and its effect on PGE2

ZHENG FeiΔ, YU Hui-min, GAO Li

(Department of Gynecology, the NO.2 Hospital of Ningbo, Ningbo 315010, China)

ObjectiveTo investigate drug metabolism distribution of flurbiprofen axetil(FA) in uterine fibroids and its effect on prostaglandin E2(PGE2).MethodsA total of 86 patients with uterine fibroids from January 2014 to February 2016 in The NO.2 Hospital of Ningbo were randomly divided into control group of 44 cases and observation group of 42 cases.The control group and the observation group were given 0.9% sodium chloride solution and 1 mg/kg FA at 15 min before operation,detection of the active metabolite of FA flurbiprofen (FP),and the concentration of PGE2in tissue homogenate was detected by ELISA.ResultsThe observation group FP concentration of normal and tumor tissue were (0.70±0.13)μg/mL and (1.72±0.13)μg/mL,significantly higher than the control group(0.00±0.00)μg/mL and (0.00±0.00)μg/mL, the difference was statistically significant(P<0.05), the FP concentration of tumor tissue in the observation group was significantly higher than that in the normal group, the difference was statistically significant(P<0.05), the normal tissue and tumor tissue PGE2concentration in the observation group were (189.29±26.38) pg/mL and (260.01±46.63) pg/mL,which were significantly lower than those in the control group(210.03±35.22)pg/mLand(390.20±92.10)pg/mL, the difference was statistically significant(P<0.05), the observation group plasma FP was (5.50±0.72)μg/mL,significantly higher than the control group(0.00±0.00)μg/mL, the difference was statistically significant(P<0.05),and PGE2was (602.38±84.09) pg/mL,significantly lower than the control group(920.13±89.05)pg/mL, the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionFA in the uterine fibroids have a certain distribution of targeted,can reduce the concentration of PGE2,so as to alleviate the pain of patients.

flurbiprofen axetil; uterine fibroids; prostaglandin E; ELISA method

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.016

郑飞，通信作者，男，硕士，主治医师，研究方向：妇科肿瘤，E-mail：zhengfeiking@163.com。

R737.33

A