肿瘤抗体治疗的历史回顾与展望

沈倍奋（军事医学科学院基础医学研究所免疫学研究室，北京 100850）



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肿瘤抗体治疗的历史回顾与展望

沈倍奋（军事医学科学院基础医学研究所免疫学研究室，北京 100850）

沈倍奋，教授，1965年毕业于复旦大学生物系生物物理专业。1965-1968年，军事医学科学院放射医学研究所研究生。现为军事医学科学院基础医学研究所一级研究员，博士生导师，中国工程院院士，分子免疫学学科学术带头人，国内知名免疫学家。近年来主要从事抗原化抗体诱导特异性免疫耐受机制研究，基因工程抗体研发及基于抗原-抗体相互识别的立体结构信息设计新型功能分子的研究。

摘要：单克隆抗体作为一种靶向药物在肿瘤治疗中取得成功，目前抗体及其相关制品已成为发展最快的一类生物药。美国FDA至今已批准了40余个治疗性抗体，其中一半用于治疗肿瘤。近几年，新一代抗体药物，包括人源抗体、去糖基化抗体、双特异性抗体、抗体-药物偶联物和阻断免疫检查点抗体已成功用于肿瘤治疗。本文对抗体用于肿瘤治疗的历史、抗肿瘤抗体的发展概况和展望进行综述。

关键词：肿瘤；抗体；治疗

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.001

用于疾病治疗的抗体，也称抗体药物。抗体药物以其与靶抗原结合的高特异性、有效性和安全性，在临床恶性肿瘤和自身免疫病等重大疾病的治疗中取得突破，且发展迅速，是当前生物药中复合增长率最高的一类药物，成为全球药物研发的热点。抗体药物的发展得益于技术的进步，虽然抗体尚未达到治愈癌症的最终目标，但新思路和新方法的出现，不断提高以抗体为基础的治疗效果。

1　抗体用于肿瘤治疗的历史

利用抗体治疗人类疾病，可以追溯到19世纪末。当时动物来源的抗血清用于白喉等传染病的早期治疗，显示出一定的效果。但由于抗血清是异源蛋白，其毒副作用大，易产生过敏反应。后来由于磺胺类药物和抗生素的出现，抗血清治疗感染性疾病逐渐被废弃。

1975年，杂交瘤技术问世，开创了抗体技术的新时代。杂交瘤细胞就像一个生产抗体的工厂，可以不断产生性质相同的单克隆抗体。这些抗体由于特异性高，性质均一，在实验研究和临床检测中已得到了广泛应用。1982年，美国斯坦福医学中心的Levy用B细胞淋巴瘤患者瘤细胞制备了一个抗独特型单抗，患者经这一抗体治疗后，病情缓解，瘤体消失。这是第一次利用单抗治疗肿瘤，它的成功使人们对用单抗治疗肿瘤抱有极大期望。但以后的一些抗肿瘤单抗都未能显示出明显的效果，人们的热情开始下降。1986年，美国FDA批准抗CD3单抗莫罗单抗-CD3（muromomab-CD3，OKT3）进入市场，用于器官移植时的抗排异反应。1995年，欧洲批准单抗17-1A（panorex）上市，这是一个针对17-1A抗原的鼠源IgG2a单抗，主要治疗结直肠癌，但疗效不明显。随着使用单抗病例的增加，鼠单抗引致人体的副作用也越来越明显。主要表现在鼠抗体的可结晶片段（crystalliable fragment，Fc）不能激活人的效应系统，如存在抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotox-icity，ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（comple-ment dependent cytotoxicity，CDC）等；此外，鼠抗体作为异源蛋白进入人体，会激发人体免疫系统产生人抗小鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA），但异源蛋白在人体内清除很快，抗体半寿期很短。因此，自1986年OKT3进入市场后的10年内没有单抗药物被批准上市。

尽管鼠源单抗的早期使用情况令人失望，但随着分子生物学技术的发展，实现了抗体及抗体片段的基因操作，人们开始对鼠抗体进行人源化改造［1-2］。在肿瘤治疗领域，1997年第一个抗CD20的嵌合抗体——利妥昔单抗（rituximab）（美罗华）被美国FDA批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。1998年第一个人源化抗Her2单抗——曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）上市，用于治疗乳腺癌。

随着抗体库技术和转基因小鼠技术的发展，研制治疗性人源抗体药物成为可能［3-4］。2006年第一个抗表皮生长因子的人源抗体——帕尼莫单抗（panitumumab）被批准治疗结直肠癌。

在抗体人源化改造和人源抗体制备技术不断完善的随后10多年间，有近20个抗肿瘤抗体上市，其中Mylotarg〔抗CD33抗体吉妥珠单抗（gemtuzumab）上连接奥佐米星（ozogamicin）〕是第一个被批准上市的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）药物，用于治疗白血病，但因疗效不高、毒性作用较大，已于2010年撤市。2011年FDA批准了新一代ADC药物-Adcetris，它由抗CD30嵌合抗体布妥昔单抗（brentuximab）与单甲基金抑素奥利斯他汀E（auristain E）组成，治疗淋巴瘤。2013年又批准了Kadcyla（T-DM1），它由人源化抗Her2抗体阿多西妥珠单抗（ado-trastuzumab）与美坦新（maitansine）（美登素）偶联，治疗乳腺癌。

2011年抗免疫检查点（immune check-point）分子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抗体伊匹莫单抗（ipilimumab）被批准治疗晚期黑色素瘤，开启了阻断免疫检查点分子治疗肿瘤的先河。2014年另外2个抗免疫检查点分子PD-1的抗体尼伏单抗（nivolumab）和潘利珠单抗（pembrolizumab）被批准用于晚期转移性黑色素瘤的治疗，同年安进公司的布利莫单抗（blinatumomab）（Blincyto）被FDA批准上市，用于治疗费氏染色体阴性的急性前B淋巴细胞白血病。该抗体是由抗CD19和抗CD3组成的双特异性T细胞待接器（bispecific T cell engag-er，BiTE）［5-6］，这些抗体在肿瘤治疗中显示良好疗效，表明人类可利用自身免疫系统杀伤肿瘤细胞，它们的上市掀起了肿瘤免疫治疗新的热潮。近年来，基于抗体的嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞（chi-meric antigen receptor-modified T cells，CAR-T）技术蓬勃发展，并显示出非常好的疗效，给人们治愈肿瘤带来了希望［7-8］。

2　抗肿瘤抗体的研究进展

2014年，全世界药品销售额前10位的药品中抗体药物就占5个（其中3个治疗肿瘤）。抗体药物的迅猛发展得益于技术的进步，近年来的进展体现在抗体人源化改造、效应功能提高和新靶点发现等方面。

2.1抗体人源化改造和人源抗体制备

抗体人源化经历了嵌合抗体、人源化抗体到全人抗体的过程。将鼠抗体可变区基因片段连接到人抗体恒定区基因上获得人-鼠嵌合抗体，这是最早出现的人源化抗体。它的人源化程度达70%，大大降低了鼠抗体的免疫原性，在临床应用中已被证实是安全的，但不能完全消除人抗鼠反应。进一步人源化的方法很多，将鼠抗体的互补性决定区（complementarity-determining region，CDR）移植到人抗体相应部位的CDR、鼠抗体框架区表面氨基酸的“人源化”和框架改组（framework shuffling）等方法均可进行抗体人源化改造。如知道抗体识别抗原表位的结构，则可将这些决定抗体特异性的关键氨基酸移植到相匹配的人特异性决定残基（spec-ificity-determining residues，SDR）。这些方法得到的人源化抗体的人源程度＞95%［9-10］。

确定和去除鼠抗体上能被人T细胞识别的表位的方法，称去免疫原性技术，这样的治疗性抗体将不再激活T细胞反应和以后的人抗鼠反应。

20世纪90年代出现的抗体库技术能在体外模拟抗体的体内成熟过程，从B淋巴细胞中扩增全套抗体的轻链和重链基因，克隆到特定载体上，使表达的抗体展示于噬菌体表面，构成噬菌体抗体库，用抗原筛选出表达相应抗体的噬菌体，经扩增、测序可获得特异性抗体基因。B细胞如来源于人外周血，则可得到全人抗体。

抗体基因除了展示在噬菌体表面，也可展示在酵母、细菌、哺乳动物细胞表面和核糖体上［11］。特别是核糖体展示技术，它完全在体外无细胞体系中进行，从而避免了文库导入细胞所必需的转化步骤带来的转化效率的限制。但从抗体库中获得的抗体往往亲和力不高，还要进行亲和力成熟的改造。

另一个制备人源抗体的有效方法是利用转入人免疫球蛋白基因组的转基因鼠，该鼠用抗原免疫后可产生高滴度人抗体。转基因鼠解决了抗体库技术中抗体亲和力不高的问题。

随着结构生物学、计算生物学、生物信息学和计算机科学的迅速发展，借助已有的抗原/抗体序列、结构信息以及抗原-抗体相互作用模式分析，合理确定功能抗体识别的靶位，进而应用计算机辅助分子设计理论、高通量虚拟筛选技术开展抗体的从头（de novo）设计成为研究的热点［12-13］。由于该方法回避了杂交瘤技术、抗体人源化技术和抗体库技术等，应用前景可能较好。

2.2提高抗体效应功能

裸抗体的效应功能取决于抗体与相应抗原的结合及抗体的Fc结构，前者如抗体与抗原结合后阻断或中和靶分子的生物学活性，利用抗体的靶向性，将细胞毒物质导向靶部位，抗体与细胞膜抗原结合后诱发信号传导的改变，引起细胞凋亡等；后者除与它们的抗原结合有关外，还与抗体的Fc结构有关，如抗体Fc与相应细胞上的Fc受体结合，可激发ADCC效应和CDC效应；与新生Fc受体结合的强弱影响抗体半寿期［14］。因此，提高抗体效应功能可从以下几方面进行。

2.2.1改造抗体的Fc增加ADCC和CDC效应

影响Fc与Fcγ受体（FcγR）结合能力的因素，一是FcγR上的氨基酸序列，另一个是Fc上糖型（glycoform）结构模式，糖核心结构中没有岩藻糖的抗体其ADCC效应明显提高【15-16】，岩藻糖是否存在不影响抗体与抗原结合及CDC效应。因此，提高ADCC的策略是：①在抗体的Fc上进行氨基酸突变，选择ADCC效应高的突变体；②去除抗体Fc连接的寡糖上的岩藻糖。2013年11月FDA批准罗氏公司的奥妥珠单抗（obinutuzumab，GA101）（Gazyva），就是一种低岩藻糖的人源化抗CD20抗体，对于人类弥漫型大B细胞淋巴瘤及套细胞淋巴瘤的研究显示，该抗体的活性优于利妥昔单抗。

增强CDC效应也是突变Fc的氨基酸，提高其与C1q的结合能力，或将人IgG1和IgG3重链恒定区序列进行DNA改组（DNA shuffling），筛选出CDC活性高的组合。

2.2.2以抗体为导向载体的免疫偶联物

免疫偶联物（immunocojugate）是以抗体或抗体片段为载体连接放射性核素、药物或毒素构成。这些细胞毒性物质大大增强了抗体杀伤靶细胞的能力。

2002年和2003年美国FDA分别批准在抗CD20抗体上连接放射性同位素Y90和I131的依妥莫单抗替酯（ibritumomab tiuxetin）（Zevalin）和托西莫单抗（tositumomab）（Bexxar）用于治疗淋巴瘤。

抗体交联小分子细胞毒药物也称ADC药物，早期的ADC药物由于抗体的特异性差、细胞毒分子的毒性不够强、交联的连接子（linker）不够稳定等原因，在实际应用时效果不理想。2000年批准的Mylotarg因疗效不明显，毒性较大，于2010年撤市。近年来，组成ADC药物的抗体、连接子和细胞毒分子的研究都有很大进展，抗体特异性好，免疫原性低且易内化；连接子在人体血液循环中稳定，不被降解，而到达靶细胞后才断裂，小分子药物细胞毒性强，一个抗体分子上只要交联3～4个药物分子就足以杀灭靶细胞［17-19］。2011年美国FDA批准的Adcetris和2013年批准的Kadcyla（T-DM1）就是新一代ADC药物。目前ADC药物发展渐趋成熟，成为世界各大制药公司进行抗体药物研发的热点之一。

2.2.3双特异性抗体

大部分疾病都涉及多个靶点或多种信号通路，双特异性或多特异性抗体可同时与≥2种抗原发生反应，并使之交联。因此，双特异性抗体可更好地行使效应分子的功能。目前，双特异性抗体主要有两类：双重信号阻断型和抗CD3+T细胞介导的双特异性抗体［20-21］。抗体可采用单链抗体、Fab或全抗体，如BiTE和双重可变域（dual-variable domain，DVD）等。2009年欧盟批准双特异性抗体卡妥佐单抗（catumaxomab）（Removab）上市，治疗癌性腹水，该抗体同时针对肿瘤细胞上的上皮细胞黏附分子及淋巴细胞上的CD3分子。2014年美国FDA批准布利莫单抗（Blinayto）是抗CD19和CD3的BiTE型双特异性抗体，它们均可通过激活T细胞杀灭肿瘤细胞。

2.2.4CAR-T技术

CAR-T细胞具有与肿瘤相关抗原特异结合的抗体（scFv）部分、跨膜区和胞浆内淋巴细胞信号部分，如CD3ζ和FcγR。因此，该细胞具有肿瘤抗原识别特异性强、亲和力高、非MHC限制性及可在体内外大量扩增等优点［22］。临床结果表明，对白血病治疗取得令人惊喜的效果，27名患者癌细胞全部消失，一些患者甚至在2年后仍未检出癌细胞。对CAR的每个结构域的不同设计直接影响CAR-T功能的发挥。目前，构成胞外结构域的单链抗体针对的抗原有CD19，CD20，EGFR，Her2/neu，GD2和PSMA等。根据胞内信号转导结构域的不同，第一代CAR-T由scFv-CD3ζ构成，虽然能介导对肿瘤细胞的杀伤，但不能转导增殖信号和分泌细胞因子，并且在体内作用时间较短。第二代CAR-T增加了共刺激分子（如CD28）的胞内结构域，延长在体内的作用时间，并且能迅速扩增和分泌细胞因子。第三代CAR-T包含更多共刺激分子结构域，如4-1BB 和OX40等，它们具有更好的促进转入基因的表达、增强T细胞活化、扩增和抗肿瘤能力。

2.3新靶点抗体

抗肿瘤抗体的靶抗原可分为3类：①直接表达在肿瘤细胞上的抗原，如CD20和Her2；②肿瘤微环境中的抗原，如血管内皮生长因子；③针对人体免疫系统的靶分子，如CD3和PD-1［23］。近年来，在了解抗肿瘤免疫的产生和调节机制后发现，免疫系统和肿瘤细胞通常处于一个动态平衡中，它们的复杂相互作用决定了疾病的过程。T细胞是免疫系统中杀伤肿瘤细胞的重要组分之一，它的功能涉及许多正向与负向调控分子，其中克服肿瘤部位的免疫抑制在肿瘤治疗中十分重要。因此，除了直接针对肿瘤的靶点外，将人体自身免疫系统的抑制分子作为靶点，特别是针对免疫检查点的抗体在肿瘤治疗中取得显著成绩［24-29］。例如，2011年美国FDA批准的抗CTLA-4全人抗体伊匹莫单抗，不仅在黑色素瘤而且在肾癌和肺癌患者中均取得令人惊喜的疗效。另一个免疫检查点分子PD-1的阻断型抗体尼伏单抗和潘利珠单抗于2014年被批准上市，治疗晚期黑色素瘤，显示更好的疗效；其他适应证，如非小细胞肺癌正在进行临床试验。MEDI4736和MPDL3280A是2个靶向PD-1配体PD-L1的抗体，目前正在进行治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。其他可作为新靶点的免疫检查点分子有淋巴细胞活化基因3蛋白（LAG3）、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）、吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）、肿瘤坏死因子受体超家族成员9（4-1BB）和肿瘤坏死因子受体超家族成员4（OX40）等。这些新靶点的发现使肿瘤免疫治疗出现新的热潮［30-33］。

3　展望

治疗性抗体作为一种具有独特优势的靶向药物，现已经成为全球生物药研发的热点。开发新靶点和新适应证，研究和设计更为安全有效的抗体分子及抗体组合疗法，寻找能指导抗体治疗的生物标志物等，是当前和今后一段时期内该领域发展的主要方向。

人类免疫系统能识别和清除表达肿瘤抗原的细胞，同时也存在一种机制抑制它的活性，保持对自身抗原的耐受，肿瘤细胞能利用这种机制逃避免疫攻击，这也是多年来肿瘤免疫治疗的主要障碍。现在通过免疫检查点分子抑制剂进行肿瘤治疗，使肿瘤的免疫治疗从“提高机体的免疫应答”向“打破免疫耐受”转化，成为近年来癌症免疫治疗的新思路。肿瘤免疫疗法的主要副作用是炎症反应，免疫系统过度激活会释放大量细胞因子，引起炎症反应。此外，在杀灭癌细胞的同时也会伤及正常细胞，造成暂时性自身免疫病。在使用这些药物时如何把握调节T细胞应答的幅度与持续时间十分重要。目前，临床上所用的免疫疗法主要有细胞疗法和干预疗法。最初的细胞疗法是设法增加肿瘤特异性T细胞，如过继性TIL疗法和负载抗原的DC疗法等，但效果有限。近年来提出一种CAR-T疗法。干预疗法则是给患者注入特定药物以激活人体免疫系统去攻击肿瘤，免疫检查点抑制剂能解除对肿瘤细胞的免疫抑制，使免疫系统重新攻击癌细胞。在临床应用中发现患者对肿瘤免疫疗法反应不一。因此，寻找免疫疗法的生物标志物也很重要。肿瘤是一个多靶点疾病，因此，多种疗法的联合应用更合理［34-36］。

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（本文编辑：齐春会）

A review of monoclonal antibody therapy for cancer and prospects

SHEN Bei-fen
（Department of Molecular Immunology，Institute of Basic Medical Sciences，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

Abstract：As a targeted drug，monoclonal antibodies have been successful in tumor therapy. Thus，antibodies and related products are the fastest-developing biological agents.There are currently more than 40 monoclonal antibodies in the market that have been approved by the FDA，half of which are used to treat cancer.In recent years，a new generation of antibody drugs，such as human anti-body，glyco-engineered antibody，bispecific antibody，antibody-drug conjugates and immune check-point blockade antibody，have successfully cured various malignant tumors.In this paper，the history of antibody treatment for cancer，and the development and prospect of anti-tumor antibodies have been reviewed.

Key words：tumor；antibody；treatment

中图分类号：R967

文献标志码：A

文章编号：1000-3002（2016）01-0001-06

Corresponding author：SHEN Bei-fen；E-mail：shenbf0714@163.com

收稿日期：（2015-08-21接受日期：2015-09-12）

通讯作者：沈倍奋，E-mail：shenbf0714@163.com