稳消方对颈动脉粥样硬化不稳定斑块的干预作用及对ICAM-1、VCAM-1表达的影响
2016-07-22马琬越霍清萍
马琬越,霍清萍
稳消方对颈动脉粥样硬化不稳定斑块的干预作用及对ICAM-1、VCAM-1表达的影响
马琬越1,霍清萍2
1.苏州大学医学院在读研究生(江苏苏州 215006);2.上海交通大学附属第六人民医院(上海 200233)
摘要:目的观察稳消方对颈动脉粥样硬化(CAS)不稳定斑块的干预作用及细胞间黏附分子-1(ICAM-1)与血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)表达的影响。方法符合入选标准的78例病人,随机分为两组,每组39例。对照组病人给予基础治疗,干预组病人在基础治疗同时加用稳消方。疗程为24周,主要研究终点为观察彩色多普勒超声检测颈动脉不稳定斑块数量、内膜-中层厚度(IMT)、Crouse斑块总积分的变化,次要研究终点为观察ICAM-1、VCAM-1含量。结果最终全分析集(FAS)78例,符合方案集(PPS)69例。连续干预24周后,两组颈动脉的IMT、Crouse总积分、ICAM-1、VCAM-1均较治疗前显著改善,差异有统计学意义(P<0.05);但干预组较对照组IMT、Crouse总积分、ICAM-1、VCAM-1改善更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。连续干预24周后,两组不稳定斑块的数量有减少的趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。FAS统计结果与PPS结果一致。结论稳消方有益于动脉粥样硬化斑块的稳定,同时可抑制ICAM-1、VCAM-1的表达。
关键词:颈动脉粥样硬化;稳消方;不稳定斑块;细胞间黏附分子-1;与血管细胞黏附分子-1
2008年公布的我国居民第三次死因抽样调查结果显示[1],脑血管病已位于我国国民死亡原因的首位。脑血管病是以动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)为主要病理基础,以进行性脂质沉积、炎性细胞浸润和纤维组织增生为主要特征的慢性疾病。研究证实颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis,CAS)不稳定斑块破裂与脑血管不良事件的发生密切相关。其中炎症因子细胞间黏附分子-1(ICAM-1)与血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的表达在CAS不稳定斑块的形成过程中具有重要的作用。本研究观察稳消方对颈动脉粥样硬化不稳定斑块的干预作用及ICAM-1与VCAM-1表达的影响。
1资料与方法
1.1研究对象本研究共纳入2012年10月1日—2014 年5月31日于上海中医脑病优势专科暨上海交通大学附属第六医院中医药治疗脑病特色专科的门诊及住院病人。选取符合要求的CAS不稳定斑块病人78例。治疗前病人性别、年龄、斑块数量、内膜-中层厚度(IMT)、Crouse积分等基线特征经检验差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2病例选择标准
1.2.1CAS斑块超声标准[2]彩色多普勒超声显示颈动脉或椎动脉粥样硬化斑块为软斑块或混合性斑块,或/和管腔狭窄率<70%。颈动脉内膜光滑完整者为正常,IMT<1.0 mm为正常,1.0 mm≤IMT<1.2 mm为内膜增厚,≥1.2 mm为斑块形成;斑块质地与周围组织相比呈低回声且表面粗糙不平为软斑,强回声且表面光滑者为硬斑,两种回声同时存在者称为混合性斑块,硬斑为稳定斑块,软斑和混合性斑块为不稳定斑块。
1.2.2中医痰瘀热证候标准[3]主证:苔黄腻,舌暗红或舌底静脉曲张或舌质瘀斑;兼证:口干,心烦,大便干结,脉弦滑数。符合主证2项,兼证符合1项~2项即可。
1.2.3纳入标准彩色多普勒超声显示颈动脉或椎动脉粥样硬化斑块为软斑块或混合性斑块,或/和管腔狭窄率<70%。满足上述中医痰瘀热证候标准条件。且经头颅CT或磁共振成像(MRI)检查未发现脑梗死、脑出血或颅脑肿瘤。能坚持服用中药治疗。本试验开始前4周内未使用其他调脂药物。年龄≥18岁,≤80岁;自愿参加研究签署知情同意书。
1.2.4排除标准超声检查颈动脉粥样硬化斑块为硬斑块或和管腔狭窄率>70%;既往有脑出血史或有出血倾向者;有重度心脏瓣膜病变,严重心律失常或心力衰竭病史;严重肝肾功能不全者;过敏体质或对多种药物过敏者;合并恶性肿瘤、重度营养不良、精神障碍等其他严重疾病者;不能配合试验擅自加减药物或中途退出者;年龄<18岁或>80岁者。
1.2.5脱落标准研究者决定退出;出现过敏反应或(严重)不良事件,根据医生判断应停止研究;研究过程中病人出现其他症状和特殊生理变化,不宜继续研究;病人依从性差;无论何种原因,病人不愿意或不可能继续进行临床研究,向主管医生提出退出研究要求而中止研究;受试者虽未明确提出退出研究,但不再接受用药及检验而失访。
1.2.6剔除标准不符合纳入标准而被误纳入;虽符合纳入标准而纳入后未曾用药,或无任何随访记录;合并禁用药物以致有效性和安全性无法评价。
1.3分组及治疗方法采用前瞻性、随机、对照研究方法,将符合纳入标准病例通过SPSS 16.0软件生成的随机数字以密闭信封法按1:1分为稳消方干预组和对照组。对照组病人给予基础治疗方案:①抗血小板聚集(阿司匹林);②中药调脂(脂必泰),所有受试者在干预0周、8周、16周、24周,分别均行血脂、肝功能和肌酸激酶检测,低密度脂蛋白胆固醇水平控制于≤2.06 mmol/L);③伴高血压病病人,高血压病病人均需家庭自行监测血压,并将记录转交临床观察医师了解血压控制情况。血压达标值<140/90 mmHg;④伴糖尿病病人,控制监测血糖水平,在干预0周、24周,分别均行空腹血糖、餐后血糖检测,同时随机快速指端血糖抽查了解血糖控制情况,干预0周、12周、24周行糖化血红蛋白检测,糖化血红蛋白<7%。干预组病人在基础治疗同时加用稳消方,稳消方组成:水蛭15 g,地龙15 g,丹参15 g,丹皮15 g,半夏10 g,郁金15 g,并随证加减内服。每日1贴,由上海市第六人民医院中药房外送统一煎汤剂300 mL左右,分上、下午两次顿服。疗程为24周。
受试者自愿参加研究并签署知情同意书。对给药有不良反应的病人经对症处理仍不能消失或减轻者退出研究并记录不良反应事件。
1.4观察项目
1.4.1颈动脉超声检查动脉使用高频彩色多普勒超声诊断仪。充分暴露、伸展一侧颈部,将超声探头沿胸锁乳突肌外缘颈动脉走向,自下而上移动纵切扫查后,将探头旋转90°,沿血管走行做横切扫查。分别从长轴和短轴各个切面分别检测双侧颈总动脉(CCA)、颈总动脉分叉处(BIF)、颈内动脉(ICA)、颈外动脉(ECA)。试验前后所有入组病例均由上海市第六人民医院超声医学科同一型号超声诊断仪及同一资深检验医师完成。① 确定颈动脉不稳定斑块的数量:记录双侧颈总动脉分叉处以下4 cm、以上颈内动脉2 cm及颈外动脉2 cm范围内不稳定斑块总数。② 颈动脉IMT测定:选取颈总动脉显示最宽时的纵轴图像,在分叉处近端1 cm~2 cm位置测量,单侧取测量3次的平均值,并以左右两侧IMT平均值作为该病例最终IMT值。③ 斑块总积分:采用Crouse斑块积分法:将颈动脉两侧各个孤立的不稳定斑块厚度相加,得出该病人的Crouse斑块总积分。
1.4.2血清炎症因子检测采用酶联免疫分析(ELISA)法检测病人血清细胞间黏附因子-1、血管细胞黏附因子-1。
1.5研究终点研究主要终点为干预结束1周内观察彩色多普勒超声检测颈动脉不稳定斑块数量,IMT,Crouse斑块总积分的变化,次要研究终点为观察炎症因子ICAM-1、VCAM-1含量。
1.6不良反应治疗期间密切观察受试者不良反应的出现,并处理、记录。
2结果
2.1一般资料入组病人78例,完成研究内容者共69例,脱落9例,病例脱落率13%,剔除病例0例。治疗前病人性别、年龄、斑块数量、IMT及Crouse积分等差异无统计学意义(P>0.05)。FAS统计结果与PPS结果一致。病人性别、年龄基线比较见表1。
表1 两组病人性别、年龄基数比较
2.2两组CAS病人不稳定斑块治疗前后颈动脉超声比较连续治疗24周后,两组IMT、Crouse积分均较治疗前显著改善,差异有统计学意义(P<0.05);组间比较,干预组较对照组IMT、Crouse积分改善更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。连续治疗24周后,两组不稳定斑块的数量有减少的趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。FAS统计结果与PPS结果一致。详见表2。
表2 两组CAS病人不稳定斑块治疗前后颈动脉超声比较(±s)
2.3两组CAS病人治疗前后ICAM-1、VCAM-1比较连续治疗24周后,两组ICAM-1、VCAM-1均较治疗前显著改善,差异有统计学意义(P<0.05);组间比较,干预组较对照组ICAM-1、VCAM-1改善更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。FAS统计结果与PPS结果一致。详见表3。
表3 两组治疗前后ICAM-1、VCAM-1指标比较(±s)
3讨论
ICAM-1和VCAM-1都属于免疫球蛋白超家族成员,在AS过程中,ICAM-1可介导细胞迁移和激活,对循环中白细胞黏附游出以及浸润起关键作用。在ICAM-1的介导下,炎症细胞沿血管内皮细胞滚动黏附,并渗透到内皮细胞下,释放各种细胞活性物质,引起血管平滑肌细胞增生,泡沫细胞形成,最终导致动脉粥样硬化斑块形成。VCAM-1早期表达促进血管内皮损伤,在进展期则主要促进已迁入病灶的单核细胞滚动、T淋巴细胞激活,并增加其他细胞与细胞间的相互作用,使单核细胞迁移入内皮下层,转化为巨噬细胞,摄取脂质转化为泡沫细胞。同时释放多种细胞因子,促进平滑肌细胞转化和增殖,形成纤维斑块,影响斑块的稳定性。
霍清萍教授在长期的临床实践中发现痰、瘀、热是产生CAS的主要病理因素,痰浊凝聚、瘀热互结为CAS的重要发病机制,在此基础上创立了稳消方[5]。方中水蛭破血逐瘀消癥为君药,地龙专攻活血通络为臣药,佐以丹参、丹皮活血化瘀、清热除烦、安神,半夏祛痰化湿、健脾行气,郁金凉血活血、行气解郁,既助君药清热活血,又加强半夏行气化痰。全方共奏活血通络、化瘀清热、行气化痰之功,效专力强。既往动物实验研究表明[6-10],稳消方具有明显改善实验兔脂质代谢紊乱及下调兔C反应蛋白(CRP)、ICAM-1、VCAM-1、白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,具有改善动脉粥样硬化,稳定斑块的作用。本研究正是基于上述动物研究的基础上进一步研究发现,连续干预24周后,两组斑块的IMT、Crouse总积分、ICAM-1、VCAM-1均较治疗前显著改善,差异有统计学意义(P<0.05);组间比较,干预组较对照组改善上述指标更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。连续干预24周后,两组不稳定斑块的数量有减少的趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。FAS统计结果与PPS结果一致。
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(本文编辑郭怀印)
基金项目:上海市卫生局项目(No.2YSNXD-YL-YSZK013,2012L057A);上海申康卫生发展中心经验方验证项目(No.SHDC12012409)
通讯作者:霍清萍,E-mail:18721035796@163.com
中图分类号:R543.4R289.5
文献标识码:B
doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.035
文章编号:1672-1349(2016)11-1284-04
(收稿日期:2015-03-11)